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碳碳雙鍵斷裂氮化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子重塑

碳碳鍵構(gòu)成了有機(jī)化合物的基本骨架，其斷裂轉(zhuǎn)化對(duì)化石能源利用、廢棄聚烯烴及生物質(zhì)轉(zhuǎn)化、分子骨架編輯等領(lǐng)域至關(guān)重要。例如，石化工業(yè)中利用高溫、高壓或催化條件實(shí)現(xiàn)的石油裂化與裂解其本質(zhì)是碳碳鍵斷裂過(guò)程。碳碳雙鍵在大宗化學(xué)品、天然產(chǎn)物及藥物分子中廣泛存在，復(fù)雜分子中的碳碳雙鍵重塑在合成化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中起著重要作用（圖1A）。長(zhǎng)期以來(lái)，碳碳雙鍵的斷裂轉(zhuǎn)化方式有限，主要集中于傳統(tǒng)的氧化反應(yīng)和烯烴復(fù)分解（獲2005年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)），分別將碳碳雙鍵轉(zhuǎn)化為碳氧鍵和新的碳碳鍵。但是，經(jīng)過(guò)碳碳雙鍵斷裂將氮原子引入分子中的氮化反應(yīng)很少被實(shí)現(xiàn)（圖1B）。由于含氮化合物被廣泛應(yīng)用在在農(nóng)藥、香料、染料、材料等領(lǐng)域，向分子中引入氮這一重要的生命元素能夠顯著提升分子功能或成藥性，精準(zhǔn)、高效的氮化反應(yīng)一直是被合成化學(xué)關(guān)注的領(lǐng)域之一。然而，由于碳碳鍵鍵能高、活性低、選擇性難以控制，尤其是復(fù)雜分子中存在多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)、反應(yīng)環(huán)境復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的碳碳雙鍵斷裂氮化反應(yīng)更具挑戰(zhàn)（圖1C）。

據(jù)報(bào)道，β-疊氮醇在氧化條件下可以發(fā)生碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化為羰基腈。結(jié)合在碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1137; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 1640）和分子骨架編輯（Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3161; Acc. Chem. Res. 2025, 10.1021/acs.accounts.4c00846）領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)，北京大學(xué)焦寧教授課題組設(shè)想能否利用其發(fā)展的級(jí)聯(lián)活化和熵增重構(gòu)策略，通過(guò)引入氮、氧活性基團(tuán)實(shí)現(xiàn)碳碳雙鍵氮化以及復(fù)雜分子重塑？近日，他們發(fā)展了一種非均相銅催化的烯烴需氧氮化反應(yīng)，通過(guò)設(shè)計(jì)合成非均相銅催化劑，實(shí)現(xiàn)了烯烴類復(fù)雜分子到羰基腈的轉(zhuǎn)化，完成了藥物、天然產(chǎn)物等復(fù)雜分子骨架的精準(zhǔn)編輯（圖1D），相關(guān)成果發(fā)表在Science上，焦寧課題組19級(jí)博士生程增瑞、18級(jí)博士生王琛、已出站博士后黃開(kāi)盟、陳莉莉為本文共同第一作者，中石化石油化工科學(xué)研究院有限公司夏長(zhǎng)久研究員和焦寧教授為該工作的共同通訊作者。值得一提的是，焦寧教授課題組前期基于碳碳鍵斷裂已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了硝基甲烷作為氮源的施密特（Schmidt）反應(yīng)（Science 2020, 367, 281）和苯環(huán)的開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)化（Nature 2021, 597, 64），這項(xiàng)工作解鎖了他們?cè)谔继紗捂I、雙鍵、叁鍵及芳香環(huán)碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域又一塊重要拼圖。

在確立了最佳反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)甾體類底物的適用范圍進(jìn)行考察。甾體類分子的傳統(tǒng)修飾和改造方法主要針對(duì)A或D環(huán)，對(duì)于核心骨架（B或C環(huán)）的改造在仍然極具挑戰(zhàn)性。該方法可選擇性地構(gòu)建一系列甾體B環(huán)5,6位斷裂的化合物（3-7），其中化合物5的結(jié)構(gòu)通過(guò)X射線單晶衍射得到證實(shí)（圖2A）。在該條件下，天然產(chǎn)物、藥物分子及其衍生物（8-10）也能實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化（圖2B），其中前列腺癌治療藥物乙酸阿比特龍選擇性地在D環(huán)斷裂而保留了B環(huán)的碳碳雙鍵，乳腺癌治療藥物醋酸甲地孕酮在此方法下被轉(zhuǎn)化為羰基腈11，經(jīng)過(guò)氰基水解和Hofmann重排可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為C7位碳-氮原子交換的產(chǎn)物13（圖2C）。

圖2. 甾體類底物的需氧氮化反應(yīng)與骨架重塑

該方法還可以應(yīng)用于含碳碳雙鍵的萜類化合物的骨架重塑（圖3A）。(+)-3-蒈烯被轉(zhuǎn)化為含順式環(huán)丙烷骨架的14，(+)-a-蒎烯、(-)-a-柏木烯和(-)-諾卜醇及其衍生物等經(jīng)過(guò)碳碳鍵斷裂產(chǎn)生了手性環(huán)丁烷和環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)分子，該反應(yīng)可兼容羥基、疊氮、酯和酰胺官能團(tuán)（15, 16, 21-24）。萜品醇類底物以中等產(chǎn)率得到具有手性季碳中心的化合物（17-19）。(-)-b-石竹烯中的環(huán)和環(huán)外雙鍵同時(shí)斷裂，得到反式取代的環(huán)丁烷衍生物20。此外，鑒于氰基在藥物分子中的關(guān)鍵作用，作者還研究了萜類結(jié)構(gòu)中末端異丁烯基的氮化反應(yīng)（圖3B）。烷基腈（25-29）可由蛇床子素、(S)-(-)-b-香茅醇及其乙酸酯、橙花醇和α-紅沒(méi)藥醇乙酸酯等化合物制備。此外，糖烯類底物如3,4,6-三-O-乙?；?D-葡萄烯糖等可以被轉(zhuǎn)化為氰基取代的甲酸酯（32-34）。產(chǎn)物35可以由羥基保護(hù)的D-半乳烯糖得到，可被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為1,5-二脫氧-1,5-亞氨基-D-阿拉伯糖醇衍生物36（圖3C）。

圖3. 萜類和糖烯類底物的需氧氮化反應(yīng)與骨架重塑

除了復(fù)雜分子外，本方法對(duì)簡(jiǎn)單烯烴底物同樣適用（圖4）。對(duì)于三取代環(huán)烯烴，各種大小的環(huán)和不同官能團(tuán)如苯基、鹵素、醚或羰基能被很好地兼容（37-48）。其次，烷基和缺電子芳基取代的烯烴以及含有縮酮、二氫吡喃、N-保護(hù)的四氫吡啶、N-保護(hù)地3,6-二氫吡啶、酰胺等結(jié)構(gòu)的底物也能以中等到優(yōu)秀產(chǎn)率反應(yīng)（49-56）。1,1-二取代烯烴和1,2-二取代烯烴發(fā)生碳碳雙鍵斷裂生成羰基腈或醛、酮、腈類化合物（58-68）另外，以水作添加劑并降低溫度進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，烯烴碳碳雙鍵未發(fā)生斷裂，而是生成β-疊氮基過(guò)氧醇類化合物（69-73）。

圖4. 烯烴底物的需氧氮化反應(yīng)

催化劑性能測(cè)試表明，在以1-苯基環(huán)己烯或環(huán)己烯-1-甲酸甲酯為底物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，CuO/h-TS-1催化劑被重復(fù)使用7次而催化活性沒(méi)有顯著衰減。每次循環(huán)后通過(guò)ICP-AES測(cè)定溶劑中的銅含量，結(jié)果顯示CuO/h-TS-1中的銅幾乎沒(méi)有流失（<1ppm）（圖5A）。其次，作者進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)研究催化劑的作用（圖5B）。在CuO/h-TS-1和h-TS-1的存在下，β-疊氮基過(guò)氧醇69分別以81%和21%的收率轉(zhuǎn)化為羰基腈2。此外，化合物69還可以在沒(méi)有催化劑的情況下部分轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物2，這表明CuO/h-TS-1在β-疊氮基過(guò)氧醇的碳碳鍵斷裂過(guò)程中起到了顯著的促進(jìn)作用。該反應(yīng)不能在氬氣氣氛下發(fā)生，結(jié)合¹⁸O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證明產(chǎn)物中的氧原子來(lái)自氧氣。此外，X射線光電子能譜（XPS）分析表明了銅物種主要處于+2氧化態(tài)（圖5C）。透射電子顯微鏡（TEM）表明氧化銅納米顆粒的粒徑分別在2.22 ± 0.95 nm（圖5D），顯示CuO的(200)和(110)晶面間距分別為0.236 nm和0.271 nm（圖5E），元素分布測(cè)試（TEM-EDS）表明沸石顆粒中的Cu、Si和Ti物種均勻分布，這與XPS和TEM的結(jié)果一致（圖5F）。

圖5. 機(jī)理研究和催化劑表征

最后，作者還對(duì)該反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行了密度泛函（DFT）計(jì)算，并提出了可能的反應(yīng)機(jī)理（圖5G）。計(jì)算表明，該反應(yīng)通過(guò)一個(gè)關(guān)鍵的銅輔助O-O鍵斷裂步驟進(jìn)行。底物經(jīng)過(guò)疊氮自由基加成和O₂捕獲后形成中間體INT2，并與[CuO]催化劑結(jié)合形成INT3。INT3發(fā)生O-O鍵均裂生成INT4和[CuO]O?物種。INT3經(jīng)過(guò)渡態(tài)TS2發(fā)生碳碳鍵斷裂到INT5的能壘為21.2 kcal/mol，這是反應(yīng)的決速步。接下來(lái)，α-疊氮自由基發(fā)生N?N鍵斷裂釋放出N₂生成中間體INT6，這是一個(gè)顯著放熱的過(guò)程。最終，[CuO]O?物種攫氫生成產(chǎn)物，同時(shí)釋放出的[CuO]OH物種能進(jìn)一步氧化TMSN₃生成疊氮自由基，從而完成催化循環(huán)。因此，CuO不僅作為引發(fā)疊氮自由基的高效催化劑，還作為O-O鍵均裂和碳碳鍵斷裂的的促進(jìn)劑。

綜上所述，焦寧團(tuán)隊(duì)與合作者發(fā)展了高效、高選擇性的烯烴碳碳雙鍵斷裂需氧氮化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了含碳碳雙鍵復(fù)雜分子（如萜類、烯糖、甾體等）的骨架重塑。該研究不僅為優(yōu)勢(shì)骨架分子編輯及合成提供了一種新穎、有效的合成工具，開(kāi)拓分子新化學(xué)空間，還有望推動(dòng)合成化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)等相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。北京大學(xué)宋頌、上海大學(xué)酈鑫耀、北京化工大學(xué)王騰和曹鵬飛、中科院精密測(cè)量科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新研究院鄭安民、浙江大學(xué)王亮等研究團(tuán)隊(duì)也對(duì)該工作給予了合作幫助。

焦寧課題組主頁(yè)：https://thejiaogroup.cn/