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去芳香化反應(yīng)是一大類很重要的轉(zhuǎn)化，在有機(jī)合成和藥物合成中具有重要用途。特別是含有雜原子的芳香化合物，例如吲哚的去芳化就可以構(gòu)建許多重要的化合物骨架。如圖1所示，幾個(gè)重要的活性天然產(chǎn)物都有可能通過吲哚的去芳化反應(yīng)來構(gòu)建，尤其是C2和C3位的連續(xù)手性中心，如果能通過去芳化反應(yīng)一步立體選擇性地構(gòu)建，無疑是非常高效的。但這方面的研究報(bào)道目前還較少。

如圖2所示，前期的幾個(gè)吲哚去芳化的經(jīng)典案例分別是：多倫多大學(xué) Mark Lautens教授的鈀催化吲哚分子內(nèi)去芳化氰基化反應(yīng)；上海有機(jī)所游書力研究員的銅催化氮保護(hù)的色胺或色醇分子間炔丙基化并去芳化反應(yīng)；浙江工業(yè)大學(xué)賈義霞教授利用鈀催化劑和BINAP配體，通過還原Heck反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了吲哚的不對(duì)稱去芳化。

金屬催化的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)也是一類非常重要的碳碳鍵或者碳雜原子鍵形成反應(yīng)，由于其操作簡便，原料來源廣泛且避免了使用有機(jī)金屬試劑，底物適用范圍廣，因此備受有機(jī)化學(xué)家的重視。在這篇文章中，梁永民團(tuán)隊(duì)則是希望在鈀催化劑的作用下，先發(fā)生吲哚分子內(nèi)去芳化反應(yīng)，接著和炔丙酸底物發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，一步構(gòu)建兩個(gè)手性中心。

首先，作者以氮保護(hù)的吲哚底物1a和3-苯基丙炔酸為底物，進(jìn)行反應(yīng)條件的篩選，可以看出，當(dāng)選用催化劑Pd(MeCN)2Cl2時(shí)，產(chǎn)率和dr選擇性都比較高(84% ，>20:1 dr, entry 7)。 當(dāng)選用其它鈀催化劑如 PdCl2 , Pd(PPh3)2Cl2 , Pd(PPh3)4 ,和Pd(TFA)2 , 產(chǎn)率和dr值都有所下降(entries 8?11)。配體方面，XPhos給出了最佳結(jié)果。得到的最優(yōu)條件是：吲哚底物1 (0.2 mmol), 丙炔酸底物2 (0.3mmol), 鈀催化劑Pd(MeCN)2Cl2 (5 mol %), 配體XPhos (10 mol %), Cs2CO3 (2.0 equiv)作堿, 甲苯 (2.0 mL)中100 °C反應(yīng) 2 h。

有了最佳反應(yīng)條件，作者又對(duì)底物進(jìn)行了擴(kuò)展，先是對(duì)丙炔酸底物的擴(kuò)展，如圖4所示，芳基丙炔酸以及烷基丙炔酸衍生物都能較好地發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)3-芳基丙炔酸中苯環(huán)上帶有給電子基時(shí)，取得了良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率和dr值， (如圖中 3b, 3c, 3h, 和3i). 而當(dāng)苯環(huán)上帶有吸電子基時(shí)，產(chǎn)率和dr值略有下降 (如圖中3e, 3f, 3g)，但當(dāng)芳環(huán)上取代基為溴時(shí)，反應(yīng)幾乎不能發(fā)生（如圖中3j）。

接著，作者也對(duì)吲哚類底物進(jìn)行了擴(kuò)展，可以看出，當(dāng)吲哚中苯環(huán)上帶有給電子基時(shí)，產(chǎn)率和dr值都優(yōu)于缺電子芳環(huán)，除了吲哚外，當(dāng)苯環(huán)換為吡啶或者噻吩等芳環(huán)時(shí)，反應(yīng)也能以中等產(chǎn)率和優(yōu)秀的dr選擇性順利發(fā)生。而當(dāng)吲哚環(huán)上無取代基或者2,3-位都有甲基取代時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率極低甚至不能反應(yīng)。（如圖中3aa和3ab）

對(duì)于該鈀催化的分子內(nèi)去芳化炔基化反應(yīng)，作者也嘗試了大量制備，如圖所示，對(duì)于1a和2a的模型反應(yīng)，當(dāng)克級(jí)制備時(shí)，也能以良好的收率和大于20:1的選擇性順利得到產(chǎn)物。

基于以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者也給出了可能的反應(yīng)機(jī)理：二價(jià)鈀催化劑原位形成零價(jià)鈀催化劑，和氮保護(hù)吲哚底物1發(fā)生氧化加成，形成中間體A，接著對(duì)吲哚的2,3-位雙鍵插入，形成中間體C，接著和3-苯基丙炔酸發(fā)生配體交換形成中間體D，脫去二氧化碳形成中間體E，最后還原消除生成產(chǎn)物3，鈀催化劑再生進(jìn)入新的循環(huán)。

總結(jié)：梁永民教授和景歡旺教授報(bào)道了他們?cè)阝Z催化吲哚分子內(nèi)去芳香化方面取得的新進(jìn)展，作者通過鈀催化吲哚分子內(nèi)去芳化，接著和炔基羧酸實(shí)現(xiàn)了脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，一步構(gòu)建了連續(xù)的兩個(gè)手性中心，產(chǎn)率和選擇性優(yōu)良，底物適用性廣泛，操作簡便，可以實(shí)現(xiàn)克級(jí)制備，將在有機(jī)合成中具有重要應(yīng)用。我們也期望作者能發(fā)展出不對(duì)稱版本，并將該方法用于活性分子的合成中。