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周其林教授做主旨演講

攬鏡自照，鏡中人跟隨我們的一顰一笑；雙手相合，左右手彼此互為鏡像。但看似相同的兩個(gè)事物，卻無論如何旋轉(zhuǎn)都不會(huì)重疊。手性現(xiàn)象在自然界廣泛存在，大到宇宙星云，小到日常的螺殼。在微觀世界里，有一大類分子存在手性異構(gòu)體，它們互為映像，但不能重疊，這類分子被稱為手性分子。

大多數(shù)藥物的活性成分是手性分子，手性分子的兩個(gè)鏡像異構(gòu)體可能具有明顯不同的生物活性，對人體的作用也截然不同。如何實(shí)現(xiàn)對手性分子的控制合成，成為擺在科學(xué)家面前的一道難題。

手性分子

10月14日，在未來青年論壇上，中國科學(xué)院院士、2018年未來科學(xué)大獎(jiǎng)物質(zhì)科學(xué)獎(jiǎng)得主周其林就“手性分子合成”發(fā)表主旨演講，解釋了什么是手性分子以及如何合成手性分子。

反應(yīng)停的悲劇

人類對手性分子最深刻而慘痛的認(rèn)知，來自于上世紀(jì)50年代的“反應(yīng)停事件”。

1953年，瑞士諾華制藥的前身CIBA藥廠在嘗試開發(fā)抗生素時(shí)，合成了沙利度胺。令人失望的是，沙利度胺并沒有表現(xiàn)出研發(fā)人員期待的抗生素活性，CIBA也放棄了繼續(xù)研發(fā)。

但另外一家藥廠德國格蘭泰藥廠卻并不這么認(rèn)為，他們買下專利，投入大量人力物力，研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥物不僅具有催眠鎮(zhèn)靜功效，還能抑制孕婦包括晨吐、惡心等妊娠反應(yīng)。

沙利度胺的兩種手性異構(gòu)體

于是在1957年10月1日，沙利度胺以“反應(yīng)?！钡拿终酵斗艢W洲市場，在宣傳中被形容為“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，乃至“孕婦的理想選擇”。在宣傳戰(zhàn)的攻勢下，反應(yīng)停很快風(fēng)靡歐洲，在日本、大洋洲等地也極為暢銷。

美國市場對反應(yīng)停也充滿期待。不僅是代理商，還有很多經(jīng)歷嚴(yán)重孕吐反應(yīng)的婦女。然而美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的弗朗西斯·凱爾西卻堅(jiān)定地駁回了這份申請，她認(rèn)為沙利度胺在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得的毒理學(xué)數(shù)據(jù)并不可靠，堅(jiān)持要求制藥公司必須提供更多實(shí)驗(yàn)報(bào)告，特別是該藥對神經(jīng)系統(tǒng)有何副作用的研究報(bào)告。

面對大名鼎鼎的格蘭泰藥廠，面對20多個(gè)國家的大量好評(píng)，面對代理商施壓，甚至面對婦女界的壓力，凱爾西都不為所動(dòng)。雙方一直僵持到1961年、反應(yīng)停上市4年之后，澳大利亞的麥克布里德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)自己經(jīng)手的3名海豹肢畸形兒病因都與母親懷孕期間服用反應(yīng)停有關(guān)，他將這個(gè)觀點(diǎn)發(fā)表在《柳葉刀》雜志。消息一出，世界嘩然，各國開始強(qiáng)制下架反應(yīng)停。但不幸的是，已經(jīng)有將近2萬名海豹肢患兒出生了，其中有4000名嬰兒不到一歲就夭折了。

當(dāng)時(shí)全世界僅有中國與美國幸免于難。麥克布里德是世界的英雄，弗朗西斯·凱爾西則成為美國的英雄。

手性分子合成

導(dǎo)致反應(yīng)停悲劇的原因正是對手性分子缺少認(rèn)識(shí)。2010年3月，東京工業(yè)大學(xué)綜合研究所的Takumi Ito等對沙利度胺（反應(yīng)停）的致畸分子機(jī)制的研究論文發(fā)表在《科學(xué)》上，指出了沙利度胺的致畸機(jī)制。（DOI: 10.1126/science.1177319）

論文指出，人體存在CRBN和DDB1兩種多肽，能產(chǎn)生與四肢發(fā)育相關(guān)的信號(hào)分子。沙利度胺會(huì)與其直接或間接地結(jié)合，該蛋白因此失去了作用，導(dǎo)致四肢發(fā)育畸形。研究人員還以雞和斑馬魚為模型，進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，斑馬魚胸鰭和聽囊發(fā)育異常，同時(shí)與四肢發(fā)育相關(guān)的信號(hào)分子表達(dá)顯著下降。

雛雞肢體畸形

沙利度胺是典型的手性藥物，其右旋異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，而左旋異構(gòu)體正是引發(fā)致畸性的罪魁禍?zhǔn)住Ｒ簿褪钦f，藥物中有大約50%是“雜質(zhì)”，就是這些雜質(zhì)最終釀成了世界性的悲劇。

周其林指出，現(xiàn)在全世界都對手性藥非常重視，在“反應(yīng)停事件”之后的手性藥物分子，必須進(jìn)行嚴(yán)格的分離。“左旋異構(gòu)體有藥效就做左旋異構(gòu)體，右旋異構(gòu)體有效就做右旋異構(gòu)體?！薄笆中运幬锝陙砭S持著高速增長?！敝芷淞纸榻B說，“2015年是4000億美元的市場，現(xiàn)在每年都有10%左右的增長，包括很多人吃的降血脂藥立普妥，以及抗癌藥紫杉醇?！?/p>

為了得到具有特定手性的分子，在藥物的生產(chǎn)過程中，可以先通過普通方法合成左右手性混合的初級(jí)產(chǎn)品，然后進(jìn)行手性拆分。但這種方法浪費(fèi)嚴(yán)重，直接通過不對稱催化獲得特定手性的分子的方法更加可行。

要進(jìn)一步提高手性分子合成的效率，就要找到更加高效的手性催化劑，這正是周其林團(tuán)隊(duì)從事的研究方向之一。他們發(fā)現(xiàn)了一類全新的手性螺環(huán)催化劑，對多種合成反應(yīng)都有很高的催化效率和選擇性，提高了合成分子的效率。

周氏催化劑

作為不對稱催化的關(guān)鍵，手性催化劑決定了反應(yīng)的效率和選擇性。雖然已出現(xiàn)了許多手性催化劑，但真正對多種反應(yīng)都有效、能夠稱得上“優(yōu)勢手性催化劑”的仍然是鳳毛麟角。

經(jīng)過十余年的潛心研究，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)發(fā)展了一類全新的手性螺環(huán)配體骨架結(jié)構(gòu)，從這類骨架結(jié)構(gòu)出發(fā)，合成了系列手性螺環(huán)配體和催化劑，共計(jì)數(shù)百個(gè)。手性螺環(huán)催化劑對多種合成反應(yīng)都有很高的催化效率和選擇性，成為名副其實(shí)的“優(yōu)勢手性催化劑”。

在酮化合物的不對稱氫化中，手性螺環(huán)銥催化劑給出了高達(dá)450萬的轉(zhuǎn)化數(shù)，是目前“最高效的分子催化劑”；在雜原子—?dú)滏I插入反應(yīng)中，手性螺環(huán)銅和鐵催化劑“打破半個(gè)多世紀(jì)的沉寂”，實(shí)現(xiàn)了這類重要反應(yīng)的高對映選擇性轉(zhuǎn)化。

這些催化劑被國內(nèi)外同行稱為“周氏催化劑”，成為合成化學(xué)中一個(gè)不可或缺的工具，被全球許多研究組借鑒使用，還被多家制藥公司用于手性藥物的生產(chǎn)。

談及能夠取得如此成績的秘訣，周其林表示唯有“堅(jiān)持”二字，“有些人沒有能夠堅(jiān)持，中途放棄或者換了一個(gè)研究方向，但我們堅(jiān)持了下來，直到最后合成出非常高效的催化劑”。此外，還要享受創(chuàng)造的過程，而不是僅僅盯著結(jié)果，“在受好奇心驅(qū)使的探索未知的過程中，其樂無窮，所以要學(xué)會(huì)享受它，這是我這么多年來最大的感受”。（《中國科學(xué)報(bào)》  記者 張晶晶  原題：周其林院士就“手性分子合成”發(fā)表主旨演講）

周其林團(tuán)隊(duì)在2011年合成的新型手性螺環(huán)銥催化劑保持世界紀(jì)錄。周其林將長城選為了當(dāng)期《德國應(yīng)用化學(xué)》的封面圖片。https://doi.org/10.1002/anie.201102710

為什么選螺環(huán)結(jié)構(gòu)？“我看它好看”

“周氏催化劑”最基礎(chǔ)的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，早在1999年就被選定。近20年間，螺環(huán)結(jié)構(gòu)在周其林的手中不斷修飾改進(jìn)，宛如一只奇妙變幻的萬花筒。

“你想要把一件事情真正做好，可不是短時(shí)間的。有的人一輩子其實(shí)就做一件事，一輩子可能就做一個(gè)分子，把它做到極致。”周其林在演講后接受澎湃新聞等媒體采訪時(shí)說道，語速緩慢而堅(jiān)定。

剛過耳順之年的周其林祖籍安徽無為，1957年出生于江蘇南京。1974年，中學(xué)畢業(yè)的周其林回鄉(xiāng)務(wù)農(nóng)，終日與農(nóng)田、耕牛為伴。

1977年，重新開啟的高考制度給周其林的人生帶來了重要轉(zhuǎn)機(jī)：第一年，在毫無準(zhǔn)備的情況下考試落榜；第二年，他被蘭州大學(xué)化學(xué)系錄取。

“如果沒有高考，那肯定沒有今天，中國只會(huì)多一個(gè)農(nóng)民?！睍r(shí)隔40年，他回憶往事時(shí)顯得淡然。所謂格物致知，神奇的手性化學(xué)本身就隱隱若合哲理。

“我選擇化學(xué)也是偶然。當(dāng)時(shí)物理化學(xué)都考得不錯(cuò)，第一志愿物理系沒有錄取，被調(diào)劑到了化學(xué)?！钡芷淞脂F(xiàn)在想來，或許自己本就更適合化學(xué)。這是因?yàn)?，“化學(xué)要求的人不僅要有腦，還要有勤快的巧手?，F(xiàn)在我發(fā)現(xiàn)我做實(shí)驗(yàn)，勤快和手巧都還是有的。”

命運(yùn)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)就如手性分子一般精妙，差之毫厘，謬以千里。周其林謙虛地用“偶然”來概括他的際遇，但或許，勤勞和智慧早已為成就奠定了骨架。

1987年，從中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所獲得博士學(xué)位后，周其林先后在華東理工大學(xué)、以及德國、瑞士和美國從事博士后研究，最終在1996年回到華東理工大學(xué)任教。

還在華東理工大學(xué)做博士后時(shí)，中國將加入世界貿(mào)易組織，上海外文書店甩賣積壓的外文書籍影印本。周其林“用很少的錢背回了很多外文書籍，其中包括有機(jī)化合物字典”。回國以后，他開始在這浩如煙海的化合物字典中尋找未來的“周氏配體”?！拔覀冏龃呋瘎┑?，做夢都想發(fā)現(xiàn)一個(gè)全新的骨架結(jié)構(gòu)，適用于很多反應(yīng)；而不是簡簡單單的一個(gè)催化劑，只用于一個(gè)反應(yīng)。”

在成千上萬的結(jié)構(gòu)中選定一個(gè)骨架，很難完全由理性邏輯支配，有時(shí)候甚至接近一門藝術(shù)。周其林挑選“看著順眼”的查文獻(xiàn)、做嘗試，經(jīng)歷了無數(shù)次失敗，終于在1999年開始做一類螺環(huán)結(jié)構(gòu)。

“一開始做這個(gè)螺環(huán)的時(shí)候，為什么選擇它而沒選擇別的？我看它好看！它有C2對稱性，有對稱美?！敝芷淞中χf道。

同樣是在1999年，周其林被教育部聘為第一批“長江學(xué)者”特聘教授，并轉(zhuǎn)入南開大學(xué)工作。

在隨后的近20年間，螺環(huán)骨架結(jié)構(gòu)成為了他工作的核心，不斷改進(jìn)合成新的配體和催化劑，一生二，二生三，三生萬物。

2011年，周其林團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一種新型的手性螺環(huán)銥催化劑，在酮的不對稱催化氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出超高活性，催化劑的轉(zhuǎn)化數(shù)達(dá)到4550000。而在此之前，文獻(xiàn)報(bào)道的最高活性手性催化劑的轉(zhuǎn)化數(shù)為2400000。

“當(dāng)時(shí)雜志讓我做一個(gè)封面，我就做了一個(gè)長城。中國人說不到長城非好漢，我們終于爬到了長城頂上?！?/p>

周其林稱他選擇研究手性純粹是出于好奇?！皩ξ叶允中杂泻芏嗌衿娴牡胤?，它是合成化學(xué)選擇性里最難的一種，因?yàn)榭瓷先プ笫址肿雍陀沂址肿右荒Ｒ粯?，怎么就能區(qū)別出來呢？”這種持續(xù)的好奇心始終伴隨著周其林的科研生涯，至今未滅。

如果要發(fā)大財(cái)，不能做這么高效的催化劑

你的研究能解決什么問題？這是周其林心目中最好的科研評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。“人家已經(jīng)用別的催化劑解決了，你再去做一個(gè)催化劑說我的也可以，甚至好一點(diǎn)，那都沒有多少意義。做應(yīng)用的人可以這么干，做基礎(chǔ)研究的不能干這事。”

當(dāng)然，重要的基礎(chǔ)研究成果有時(shí)也有巨大的應(yīng)用價(jià)值。中國目前的藥物產(chǎn)業(yè)中，手性藥物占40%以上，按傳統(tǒng)工藝每生產(chǎn)一噸藥物至少產(chǎn)生100噸廢物計(jì)算，每年共產(chǎn)生12000萬噸廢物。如果采用手性合成新工藝，不但能夠節(jié)約資源，也保護(hù)了環(huán)境。

此外，全球商品化農(nóng)藥中手性農(nóng)藥占25%，如果全部采用單一異構(gòu)體，每年將減少數(shù)十萬噸無效異構(gòu)體的生產(chǎn)，環(huán)境效應(yīng)十分可觀。

“周氏催化劑”已經(jīng)被廣泛用于手性藥物生產(chǎn)，“有人說催化劑這么好，可能發(fā)大財(cái)了吧?！敝芷淞终f道。“如果發(fā)大財(cái)不能做這么高效的催化劑。生產(chǎn)一噸藥品買我們一克催化劑就夠了，這不賺錢的，這是追求科學(xué)目標(biāo)。”

他希望，青年科研工作者也能以“解決什么問題”作為第一目標(biāo)，千萬不能選擇好發(fā)論文的方向。

周其林指導(dǎo)學(xué)生做實(shí)驗(yàn)

大到國家層面上，對待科學(xué)研究不能急功近利?！耙o科學(xué)家一點(diǎn)時(shí)間，持續(xù)地支持基礎(chǔ)研究，我相信拿諾貝爾獎(jiǎng)是遲早的事。而且我們也不能總盯著諾貝爾獎(jiǎng)，我們做研究是沖著科學(xué)、沖著國家和社會(huì)需求，對不對？（諾獎(jiǎng)）那個(gè)東西是錦上添花，做好了自然會(huì)有，對不對？你沖著獎(jiǎng)去，結(jié)果拿不到獎(jiǎng)，是因?yàn)槟慵葲]解決科學(xué)的問題，也沒解決國家的問題?！?/p>

研究螺環(huán)結(jié)構(gòu)研究了20年的周其林，深知板凳需坐十年冷的道理?！安灰?，越著急越糟糕，越著急壓力越大，也就越不敢做一些原創(chuàng)性、周期長的東西?！?/p>

也正因如此，周其林呼吁應(yīng)淡化學(xué)術(shù)界“三六九等”的區(qū)別，精心培養(yǎng)學(xué)術(shù)土壤。作為第一批“長江學(xué)者”，周其林看到“長江學(xué)者”之類的帽子曾在經(jīng)濟(jì)發(fā)展的特殊階段帶動(dòng)了科研人員的待遇提高，改變了“造原子彈不如賣茶葉蛋”的現(xiàn)象。但近年來，它們越來越成為固化待遇差異、影響青年科學(xué)家發(fā)展的障礙。 

“做基礎(chǔ)研究的人，是興趣使然，不求富貴。他們能有一個(gè)體面的生活就夠了，差別不要太大?！彼f道。

中國科技最大的問題是全民科學(xué)素質(zhì)太低

除了化學(xué)家的身份，周其林最享受的角色是一名教師。在今年南開大學(xué)的本科生開學(xué)典禮上，他作為教師代表寄語新生：“在大學(xué)，同學(xué)們要培養(yǎng)獨(dú)立精神和科學(xué)精神。要學(xué)會(huì)獨(dú)立思考，凡事有自己的見解，不盲從盲信，不人云亦云?！?/p>

經(jīng)歷過上山下鄉(xiāng)的周其林，深感他們那一代人接受的中小學(xué)教育基礎(chǔ)薄弱，希望擔(dān)負(fù)起育人的責(zé)任，使中國下一代的科研起點(diǎn)能夠更高。

“我發(fā)現(xiàn)中國科技整體最大的問題，還不是水平比某些發(fā)達(dá)國家落后，而是全民族的科學(xué)素質(zhì)太低，太太低，還不是一點(diǎn)點(diǎn)的低?！彼B用三個(gè)“低”字，仿佛一串嘆息。

周其林指出，盡管現(xiàn)在大街上滿是大學(xué)生，但很多人連中學(xué)時(shí)的基本科學(xué)思維方法都忘記了，遇到問題不去問為什么，而是盲目地相信，導(dǎo)致騙子容易得逞。

“全民族的科學(xué)素質(zhì)如果不提高，科學(xué)技術(shù)就變成少數(shù)人的事，這就麻煩了。”

看得更長遠(yuǎn)，提前做準(zhǔn)備，這是周其林作為科學(xué)家的自覺。不久前，他開始關(guān)注下一代的資源問題。

化石資源終將耗竭，周其林認(rèn)為，這在能源上還不是大問題，畢竟有太陽能等清潔能源，配合新型的儲(chǔ)能技術(shù)可以解決。然而，從石油裂解等反應(yīng)中提煉的化學(xué)品，構(gòu)成了人類文明的物質(zhì)基礎(chǔ)。

“我是做有機(jī)合成的，合成原料沒有了，怎么辦？”周其林把目光轉(zhuǎn)向了二氧化碳，希冀再次找到神奇高效的“周氏催化劑”，幫助合成替代化學(xué)品。

“化石資源什么時(shí)候用完？樂觀估計(jì)幾百年，悲觀的也要好幾十年。但科學(xué)研究一定要超前，你不知道哪年要用到，對吧？”（澎湃新聞?dòng)浾?虞涵棋 原題：保持世界紀(jì)錄的“周氏催化劑”：一人一生做一個(gè)結(jié)構(gòu)做到極致）