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古往今來，人類都相信地球萬物生長的能量來自太陽。樸素的信念從近代以后找到了科學(xué)證據(jù)：直至上世紀(jì)70年代末，人們一直堅(jiān)信光合作用是所有地球生態(tài)圈的基石。但一次太平洋東岸Galápagos Rift的深?？瓶?，卻向世人呈現(xiàn)了生命的另一種可能：在漆黑無光的海底熱泉，在幾乎與世隔絕的冰水熔巖生態(tài)圈，如外星生物般的龐貝蠕蟲、管狀水母、鎧甲蝦等物種，在散發(fā)著硫化氫異味的地裂深淵處，千奇百怪卻欣欣向榮地野蠻生長。

▲噴射含多種硫化物熱液的海底熱泉（左圖來源：蒙特利海灣研究所）；多數(shù)熱泉生態(tài)圈標(biāo)志物——紅白相間的長管，為龐貝蠕蟲分泌物堆積形成（右圖來源：美國科學(xué)基金會(huì)）

自此后，千姿百態(tài)的海底熱泉（hydrothermal vent）在全球各地被發(fā)現(xiàn)。各種板塊邊界、大洋中脊的火山口，難以想象的極端環(huán)境中，許多神奇的微生物從不依賴恒星的光芒，卻只對熱泉噴射的硫化物和重金屬化合物情有獨(dú)鐘。利用化學(xué)能量自給的硫化細(xì)菌與古細(xì)菌成就了熱泉食物鏈的底端，為更加復(fù)雜高級的生命演化鋪就了另類的舞臺(tái)。

硫化物蘊(yùn)藏著怎樣的能量，可以為生命本源的探索提供不一樣的劇本？硫化學(xué)的探索本身，對于生命之謎的闡釋和生命科學(xué)的進(jìn)步，又會(huì)綻放出怎樣綺麗的華彩？讓我們跟隨硫化學(xué)專家——華東師大姜雪峰教授一同走進(jìn)奧妙的硫化學(xué)世界。

藥明康德：硫元素與硫化物質(zhì)對于生命演化有哪些重要意義？

姜雪峰教授：硫化學(xué)對于生命本源的探索有非凡的意義。自然界與銀河系的硫化物豐度并不算高，生命體卻能將各種形態(tài)的硫富集：硫元素并不是生物大分子的主要成分，卻與碳、氫、氧、氮、磷元素構(gòu)成了人體中六種最為重要的常量元素。硫元素之所以成為重要的生命元素，是因?yàn)槠湓诤怂岷偷鞍踪|(zhì)分子形成、血氧傳輸、人體能量代謝等大量生命現(xiàn)象中的生化反應(yīng)中充當(dāng)還原劑、穩(wěn)定劑。

自然界存在硝化菌、鐵細(xì)菌、一氧化碳細(xì)菌等多種無光合作用的自養(yǎng)型生物，但它們都無法支撐獨(dú)立的生態(tài)圈群落。至今，人類只在海底熱泉的火山口，發(fā)現(xiàn)完全以硫化細(xì)菌為食物鏈基礎(chǔ)、與光合作用生態(tài)圈迥然相異的生命體系。很多學(xué)者形成的共識是生命的初始舞臺(tái)誕生于極端的地質(zhì)環(huán)境，因?yàn)橐获R平川的環(huán)境很難產(chǎn)生劇烈的物質(zhì)轉(zhuǎn)化與化學(xué)反應(yīng)，只有星球撞擊、板塊運(yùn)動(dòng)、地震火山才能孕育豐富的地貌與生命的火花。而海底熱泉的極端生態(tài)，很可能與地球形成的早期環(huán)境類似，無疑是我們探索生命本源的極佳樣本。

▲富含二硫化物、多硫化物的營養(yǎng)水果榴蓮（圖片來源：By Ismael Cacharro [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）

硫元素對于人的飲食健康也非常重要。榴蓮、洋蔥、大蒜這些有著“怪怪味道”的果蔬富含硫化物，其實(shí)是大自然因地制宜賜予人類的保健品，可殺菌消炎、活血化瘀、促心肺功能、抗血管老化。比如，有兩種重要的硫化物，具有強(qiáng)大的解毒和免疫調(diào)節(jié)作用：二甲基砜（MSM）對于鎮(zhèn)痛消炎、疏通血管、促進(jìn)膠原蛋白合成、促進(jìn)糖類物質(zhì)代謝具有重要作用；含有硫巰基的谷胱甘肽（GSH）則具有廣譜解毒功能，也是人體細(xì)胞內(nèi)最重要的抗氧化劑，可通過持續(xù)清除自由基的方式，保護(hù)眾多含巰基蛋白酶的活性。

藥明康德：請您介紹一下人類應(yīng)用硫化學(xué)的歷史和現(xiàn)狀各有哪些亮點(diǎn)。

姜雪峰教授：單質(zhì)硫磺作為一種重要化學(xué)材料，很早就被人類發(fā)現(xiàn)并使用，起初應(yīng)用于熏香漂白、洗發(fā)去屑。中西方許多著名溫泉中都富含硫磺，古代西方一些公共浴池也直接利用硫磺消毒。中國早在先秦時(shí)代就開始開發(fā)天然硫磺礦藏，用于四大發(fā)明火藥的制造。

如今，人們更加認(rèn)識到硫元素價(jià)態(tài)豐富，可形成結(jié)構(gòu)多樣的化合物。硫化物是當(dāng)代許多暢銷藥物中不可或缺的成分：小分子藥物合成中，含有硫元素的基團(tuán)是抗擊不少病原體的活性位點(diǎn)，比如青霉素、頭孢、磺胺類藥物具有廣譜抗菌作用。同時(shí)，過硫鍵廣泛存在于生命體中，和青蒿素中的過氧橋一樣具有多種生理功能，也具備抗真菌、病毒、原蟲的潛在藥用價(jià)值；過硫鍵還是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）中常用的連接子（Linker），以綴合大分子抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物，形成對腫瘤靶細(xì)胞的選擇性殺傷作用。

▲從無機(jī)硫向有機(jī)硫的轉(zhuǎn)化可能解釋相關(guān)生命起源的一些現(xiàn)象（圖片來源：《Chemistry An Asian Journal》雜志）

藥明康德：您認(rèn)為研究和發(fā)展綠色硫化學(xué)的挑戰(zhàn)與機(jī)遇有哪些？針對無機(jī)硫替代有機(jī)硫的綠色試劑，您的團(tuán)隊(duì)還提出了新穎的“面具策略”，請您介紹一下。

姜雪峰教授：不少硫化物（比如硫巰基化合物）散發(fā)強(qiáng)烈的刺鼻惡臭，雖然沒有讓所有化學(xué)家望而卻步，但確實(shí)使硫化學(xué)的發(fā)展、應(yīng)用和生產(chǎn)受到嚴(yán)重阻礙。其實(shí)，由于硫的孤對電子化學(xué)性質(zhì)活潑、價(jià)態(tài)豐富，也導(dǎo)致易氧化、容易使金屬催化劑失活并終止催化循環(huán)，這些都是橫亙在硫化學(xué)研究者面前的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。但硫元素對于生命活動(dòng)、醫(yī)藥和化工研發(fā)意義重大且前景廣闊，我們應(yīng)有的社會(huì)擔(dān)當(dāng)就是要在現(xiàn)階段介入相對初級的研究項(xiàng)目，從而開拓未來的科學(xué)新領(lǐng)域和產(chǎn)業(yè)新方向。硫化學(xué)研究一旦解決相關(guān)的棘手科學(xué)問題，就可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)兩方面的突破。

從無機(jī)硫到有機(jī)硫的轉(zhuǎn)換看似簡單，但要跨越較多障礙，硫醚、過硫、亞砜、砜、磺胺等化合物的合成都需要不同的價(jià)態(tài)思考。我們努力針對不同類型的重要含硫有機(jī)物，設(shè)計(jì)建立幾類多功能硫試劑，并建立起試劑的多樣性使用規(guī)律，系統(tǒng)地打造綠色硫化學(xué)轉(zhuǎn)化體系中的所有硬件和軟件。我們希望逢山開路、遇水架橋，目前已經(jīng)完成了某些“路基”的鋪設(shè)，希望未來這條綠色反應(yīng)體系的康莊大道能被世界學(xué)界和產(chǎn)業(yè)所銘記。

面具策略的主旨即在硫化物反應(yīng)底物上引入一個(gè)“面具”基團(tuán)，恰到好處地控制該底物的多樣性反應(yīng)活性?？梢栽跀?shù)量上控制“單硫”、“雙硫”、“三硫”、甚至“四硫”的引入，還可以在氧化態(tài)上控制引入“硫醚”、“亞砜”、“砜”，針對多官能團(tuán)藥物修飾的不同需求產(chǎn)生“親核硫源”、“親電硫源”、“自由基硫源”的多樣性功能，以滿足不同藥物的合成與修飾需求。我們繼續(xù)運(yùn)用“面具”理念，將作為“面具”基團(tuán)的SO₃分子引到裸露的巰基上：SO₃分子可對硫原子上的孤對電子產(chǎn)生吸電作用，弱化硫?qū)饘俅呋瘎┑亩净饔茫娦砸螅?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; line-height: 16.05px; font-family: Calibri, sans-serif; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">SO₃分子的大位阻還可掩蔽硫電子軌道并避免其氧化自偶聯(lián)（位阻要求）；再者，SO₃分子的電子共振效應(yīng)可調(diào)節(jié)硫原子電子流向（共振要求）。這一概念利用無臭綠色硫化試劑，為過渡金屬催化的硫化學(xué)帶來了一系列新特性。

▲面具效應(yīng)（圖片來源：《Organic & Biomolecular Chemistry》雜志）

藥明康德：這么看來，單獨(dú)硫原子引入的一些瓶頸問題已經(jīng)有了較好突破，那么你前面提到的其他形式的硫呢？

姜雪峰教授： 舉一個(gè)“過硫試劑”的例子：傳統(tǒng)過硫鍵構(gòu)建兩個(gè)硫原子分別來自兩種不同的反應(yīng)對象，不僅限制反應(yīng)效率和適用范圍，還帶來諸多硫巰基氧化不兼容、毒化金屬催化的問題。我們團(tuán)隊(duì)至今已經(jīng)設(shè)計(jì)了四代過硫化試劑，不同的“面具”讓它們各自分別擁有了不同的屬性。然而新的矛盾又再次出現(xiàn)：硫硫鍵鍵能遠(yuǎn)低于常見的其他化學(xué)鍵鍵能，反應(yīng)活性極高，此時(shí)如何“保持弱鍵，斷裂強(qiáng)鍵”便成了試劑成功使用的另一個(gè)挑戰(zhàn)。運(yùn)用“面具”的電子、立體以及偶極性質(zhì)，依據(jù)動(dòng)力學(xué)與熱力學(xué)的交互調(diào)控，即可如我們所愿高兼容性引入敏感而有用的“雙硫”。

▲一步雙硫化新試劑：弱鍵保持，強(qiáng)鍵重組（圖片來源：《德國應(yīng)用化學(xué)》雜志）

最近，我們又在過硫結(jié)構(gòu)的外端成功的裝上OMe這個(gè)新型的“面具”，從而反轉(zhuǎn)了電性，獲得了更為廣譜的親電過硫試劑。隨后的試劑使用探索表明，該類試劑可在非常溫和的條件下與各類功能分子作用，獲得與碳親核試劑、氮親核試劑、硫親核試劑的多樣性偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了多種天然產(chǎn)物和藥物的后期修飾，建立了豐富的多硫結(jié)構(gòu)化合物庫。這一過硫試劑的設(shè)計(jì)與建立，為更廣闊的多硫生命現(xiàn)象解釋和多硫藥物發(fā)現(xiàn)開辟了一條快速通道。期待著“硫循環(huán)”藏寶圖的全面展開。

▲傳統(tǒng)反應(yīng)策略與“面具”策略的聚硫化反應(yīng)比較（圖片來源：《Nature Communications》雜志）

利用多種策略，我們還對許多藥物進(jìn)行了無官能團(tuán)保護(hù)的直接后期硫化修飾，從而篩選出多發(fā)性骨髓瘤藥物來那度胺的硫化衍生物，活性遠(yuǎn)高于來那度胺本身，且可以應(yīng)用于對來那度胺無效的淋巴瘤細(xì)胞，目前該化合物正在做進(jìn)一步生物利用度評價(jià)。

藥明康德：工作之外您還有哪些愛好？對學(xué)習(xí)科研有哪些正面的促進(jìn)效果？

姜雪峰教授：我喜歡跑步，長跑會(huì)帶來獨(dú)特的靈感思辨和感恩頓悟，全年無休風(fēng)雨無阻地奔跑，在四季變換中感受天地自然的饋贈(zèng)，冥想每個(gè)課題的困惑，感恩父母師友的激勵(lì)。痛苦與挫折都是生命的張力，只有酸甜苦辣摻拌才是真實(shí)豐滿的人生。不論平凡的你我還是閃亮的名人，都有自己的壓力和挑戰(zhàn)，只要盡力就已足夠。

在一場又一場馬拉松的較量中，一時(shí)的快慢和名次并不重要，每一個(gè)驛站都是人生的積淀。所以，堅(jiān)持不懈而不輕言放棄，不應(yīng)冒進(jìn)卻要步步為營：有時(shí)候當(dāng)你為某一個(gè)科學(xué)問題朝思暮想?yún)s無法突破，貌似讀書百遍又回到原點(diǎn)，然而每一次你回到原點(diǎn)的高度都會(huì)有所不同，許多科學(xué)突破正是通過這種螺旋式的上升來實(shí)現(xiàn)。在科研攀峰的過程中，我們既需要不斷制定明晰切實(shí)的小目標(biāo)，也要珍視每一個(gè)靈感并在細(xì)節(jié)上保持耐心和平常心，即使小失敗也可能是通往成功的道路。

▲姜雪峰教授參加半程馬拉松賽

藥明康德：綠色化學(xué)的發(fā)展面臨哪些挑戰(zhàn)？您對硫化學(xué)的未來有哪些激情的暢想？

姜雪峰教授：化學(xué)工業(yè)為社會(huì)進(jìn)步做出了巨大貢獻(xiàn)，然而一些生產(chǎn)帶來的污染和安全風(fēng)險(xiǎn)也日益受到關(guān)注。大家對化工產(chǎn)業(yè)缺陷的關(guān)注需要理性看待，對缺陷的批判正是推動(dòng)社會(huì)進(jìn)步的重要因素?？茖W(xué)發(fā)展是循序漸進(jìn)的，創(chuàng)造物質(zhì)的化學(xué)挑戰(zhàn)人類智慧與耐力的極限，要實(shí)現(xiàn)全面清潔和安全的合成體系需要不斷地積累和沉淀。

有機(jī)合成從19世紀(jì)發(fā)展至今，逐步走向成熟的過程卻仍然存在諸多瓶頸問題亟待解決。化學(xué)家?guī)缀蹩梢灾苽涑鏊腥祟愊胍男》肿?，然而與功能性相伴的卻是污染與安全風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)痛點(diǎn)。如果我們?yōu)榱撕铣赡撤N藥物去治療100位癌癥病人，而導(dǎo)致環(huán)境污染使1000位健康人面臨患病風(fēng)險(xiǎn)，那一定不是可持續(xù)發(fā)展之道。其實(shí)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展從粗放到集約的轉(zhuǎn)變，正需要青年科學(xué)家重新審視合成化學(xué)的新需求。

多年來試劑綠色化和步驟經(jīng)濟(jì)化始終是我們團(tuán)隊(duì)的宗旨，希望能夠最終構(gòu)建從無機(jī)硫向有機(jī)硫轉(zhuǎn)化的綠色硫化學(xué)體系，實(shí)現(xiàn)我們對“硫循環(huán)”的全面系統(tǒng)的理解，為打造工業(yè)4.0時(shí)代的環(huán)保無污染的醫(yī)藥生產(chǎn)鏈貢獻(xiàn)自己的一份力量。