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2018未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)“物質(zhì)科學(xué)獎(jiǎng)”得主：馬大為、馮小明、周其林

馬大為為一類被稱作“烏爾曼反應(yīng)”的合成提供了高效而廉價(jià)的催化劑，如今已是每天成百上千的化學(xué)家研發(fā)新藥的必備利器。

不過(guò)，這類催化劑，乃至這個(gè)大獎(jiǎng)，對(duì)馬大為的科研生涯而言只是一段高亢的插曲。他將改進(jìn)催化活性比喻為研發(fā)新手機(jī)。正如用戶不斷對(duì)手機(jī)運(yùn)行速度、拍照像素和內(nèi)存容量提出更高的要求，馬大為對(duì)催化劑配體的探索遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。

天然產(chǎn)物的全合成則是另一個(gè)有趣的領(lǐng)域。合成過(guò)程往往很復(fù)雜，殊途同歸，比拼的是誰(shuí)的路線最短最省錢(qián)。

最近，馬大為團(tuán)隊(duì)就為抗癌藥曲貝替定找到了一種迄今為止最簡(jiǎn)便的合成步驟。曲貝替定最早從加勒比海鞘中分離出來(lái)，號(hào)稱世界上最難合成的兩個(gè)藥物分子之一。他們的新合成路線已經(jīng)開(kāi)始了工業(yè)化生產(chǎn)，最終可以大大降低這個(gè)藥物的成本?！暗矫髂?，我們就可以提供給老百姓公斤級(jí)的這樣一個(gè)產(chǎn)品，因?yàn)樗昧坎淮?，公斤?jí)就可以了?！?/p>

做出一個(gè)在國(guó)際上拿得出手的好藥，需要領(lǐng)先的科研成果，需要堅(jiān)實(shí)的人才團(tuán)隊(duì)，也需要勇敢的風(fēng)險(xiǎn)投資。

馬大為緣何敢對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的未來(lái)十年充滿信心？

答案或許就藏在催化劑研究的初心里。這個(gè)領(lǐng)域需要人們花上數(shù)十年時(shí)間，在成千上萬(wàn)的分子中找到一個(gè)合適的結(jié)構(gòu)；更需要人們接著花上數(shù)十年時(shí)間，再不斷檢驗(yàn)改進(jìn)這個(gè)結(jié)構(gòu)，永無(wú)止境。

第一忌好高騖遠(yuǎn)

馬大為1963年9月出生于河南省社旗縣，中學(xué)時(shí)代趕上“科學(xué)的春天”萌發(fā)，將數(shù)學(xué)家陳景潤(rùn)和張廣厚視作偶像。但這門(mén)他熱愛(ài)的學(xué)科并未在高考時(shí)眷顧他：“我考完出門(mén)就發(fā)現(xiàn)壞了：等號(hào)兩邊移項(xiàng)后忘記變符號(hào)了?！?/p>

但他的化學(xué)接近滿分，得以在1980年進(jìn)入山東大學(xué)化學(xué)系就讀。馬大為也曾糾結(jié)了半年轉(zhuǎn)專業(yè)，直到真正喜歡上化學(xué)，發(fā)覺(jué)那也是一門(mén)奇妙的學(xué)科。

福兮禍所伏。與其分心去分辨一時(shí)的得失，不如專心眼前事。 “我們那時(shí)候沒(méi)有太多的期望，能夠集中精力去做好每一件事。該學(xué)習(xí)的時(shí)候好好學(xué)習(xí)，該工作的時(shí)候好好工作，該做科研的時(shí)候好好做科研。時(shí)間長(zhǎng)了，我們反而能把這個(gè)事做深、做到國(guó)際一流的水平?！彼f(shuō)道。

年輕時(shí)的馬大為

為此，馬大為給年輕科研工作者提醒的第一忌就是“忌好高騖遠(yuǎn)”：“不要一會(huì)想換這個(gè)專業(yè)，一會(huì)想換那個(gè)專業(yè)。其實(shí)很多學(xué)科很多研究方向都值得去做，都有進(jìn)一步提升的需求。一旦實(shí)現(xiàn)一個(gè)，就可能間接或直接地改變?nèi)祟惖纳??！?/p>

比起當(dāng)年的選擇有限，馬大為看到現(xiàn)在的年輕學(xué)生反倒為選擇太多所累，這山望著那山高。“今天在這里碰壁，還想著換一個(gè)方向就會(huì)容易，其實(shí)也有另外的困難。還不如干脆就在這里深入地做一做，才算是掌握了一門(mén)技能?！?/p>

掌握了一門(mén)技能后，接下去等待的是一個(gè)新的思路，一個(gè)自己的導(dǎo)師、乃至全世界同行都沒(méi)有的思路。“這時(shí)你自然而然地迸發(fā)出一種興奮感，自然愿意花很多功夫去嘗試這個(gè)想法是否正確。”如此，科研道路才正式步入了一種良性循環(huán)。

為大目標(biāo)奮斗，很值

馬大為在1998年偶然找到了對(duì)他至關(guān)重要的那個(gè)“新思路”：提高烏爾曼反應(yīng)的效率。這種由德國(guó)化學(xué)家烏爾曼在1901年發(fā)現(xiàn)并命名的反應(yīng)，能將簡(jiǎn)單的鹵代芳烴和其它親核試劑偶聯(lián)在一起，構(gòu)成一個(gè)更加復(fù)雜的分子。這是化學(xué)和制藥工業(yè)研發(fā)過(guò)程中常常使用的形成碳碳和碳雜鍵的重要方法。

不過(guò)，傳統(tǒng)上烏爾曼反應(yīng)由銅催化，需要150度至250度的高溫條件。這可能會(huì)破壞一些脆弱的分子骨架，大大限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍。

馬大為“無(wú)心插柳”，發(fā)現(xiàn)一類廉價(jià)易得的氨基酸分子能夠作為銅源催化劑的配體，提高烏爾曼反應(yīng)的效率，大大降低反應(yīng)所需要的溫度。這種配體目前在新藥研發(fā)和新材料創(chuàng)制方面應(yīng)用超過(guò)1000次，為荷蘭皇家帝斯曼集團(tuán)的抗高血壓藥物培朵普利和英國(guó)一家醫(yī)藥公司的干眼病治療藥物的生產(chǎn)提供了關(guān)鍵的助力。至今已有600多項(xiàng)美國(guó)專利利用他改進(jìn)的烏爾曼反應(yīng)設(shè)計(jì)了合成路線。

“很榮幸有兩個(gè)藥的生產(chǎn)關(guān)鍵步驟用到了我們的反應(yīng)，可以說(shuō)我們的研究間接地來(lái)到了老百姓的貨架上?！瘪R大為說(shuō)道。

馬大為在實(shí)驗(yàn)室

這個(gè)發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了馬大為此后漫長(zhǎng)的“有心栽花”。對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)小小的修飾，都可能帶來(lái)完全不同的性質(zhì)。不斷試錯(cuò)的過(guò)程需要耐心，也需要經(jīng)驗(yàn)和想象力的指引。等他終于找到比氨基酸催化效率更高的配體——草酰二胺，已經(jīng)過(guò)去了近十年。草酰二胺分子能使烏爾曼反應(yīng)在更溫和的條件下發(fā)生，催化更廣譜的反應(yīng)。這類新催化體系有望在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)生產(chǎn)中得到更廣泛的應(yīng)用?！拔覀冇忠淮晤I(lǐng)先世界?！瘪R大為簡(jiǎn)短而自豪地總結(jié)道。

有機(jī)合成復(fù)雜而微妙，馬大為坦言，踏上這段十年之旅之初，能否解決這個(gè)問(wèn)題是未知的，但這個(gè)問(wèn)題很重要卻是已知的。此前在未來(lái)論壇年會(huì)上，一名高中學(xué)生曾問(wèn)起科研中的偶然與努力孰重孰輕。他答道：“你是在研究非常重要的問(wèn)題，即使做了十年沒(méi)有做成，但為了這樣一個(gè)大目標(biāo)而奮斗過(guò)，也應(yīng)該說(shuō)是值得的?！?/p>

帽子已成壓力非動(dòng)力

興奮感和責(zé)任感，驅(qū)使馬大為堅(jiān)守在這個(gè)看似枯燥的戰(zhàn)場(chǎng)。“我們?cè)诓粩嗍〉倪^(guò)程中解決一些問(wèn)題，帶來(lái)的興奮感不是逛逛街，或者出去玩所能帶來(lái)的?！?/p>

另一方面，近年來(lái)無(wú)論是廟堂之高，還是江湖之遠(yuǎn)，都認(rèn)識(shí)到科技是國(guó)家未來(lái)發(fā)展的重點(diǎn)?！凹偃缈萍忌先チ耍覀兙湍茉诤芏囝I(lǐng)域立于不敗之地。實(shí)際上我們搞科研的也有很大壓力，因?yàn)槲覀兪悄昧思{稅人的錢(qián)做研究，是吧？我們一定要做得更好一點(diǎn)，沖擊世界一流水平?！?/p>

1994年，當(dāng)馬大為結(jié)束在美國(guó)匹茲堡大學(xué)和梅育診所的博士后研究，選擇回到上海有機(jī)化學(xué)研究所工作時(shí)，尚不能預(yù)見(jiàn)中國(guó)科學(xué)隨后突飛猛進(jìn)的發(fā)展。“我們當(dāng)年回來(lái)的時(shí)候絕對(duì)想不到中國(guó)科學(xué)還有今天，那時(shí)候，我們只不過(guò)想怎么解決中國(guó)科研青黃不接的問(wèn)題?！?/p>

24年后，馬大為看到中國(guó)在基礎(chǔ)研究上已經(jīng)慢慢向國(guó)際一流梯隊(duì)靠近，但在一些領(lǐng)域仍差上一拍半拍?！斑@種情況不是一時(shí)半會(huì)能解決的，做科研一定要有積累。很多拿了諾貝爾獎(jiǎng)的成果，一開(kāi)始并沒(méi)有被認(rèn)識(shí)到是很重要的?！?/p>

正如有機(jī)合成并非僅靠簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)，而要經(jīng)歷漫長(zhǎng)的試錯(cuò)才能有所發(fā)現(xiàn)，世界級(jí)的重磅研究成果難以被“設(shè)計(jì)”出來(lái)。

馬大為在未來(lái)論壇年會(huì)上對(duì)話青少年

在他看來(lái)，科研管理體制最核心的任務(wù)就是選好人才，然后給予他們更多的探索自由度。“現(xiàn)在要清理帽子的問(wèn)題，實(shí)際上現(xiàn)在帽子對(duì)青年人來(lái)講已經(jīng)不一定是動(dòng)力，而是個(gè)壓力了。因?yàn)樗^(guò)兩年又要換個(gè)帽子戴。這種情況實(shí)際上是在逼迫他們做一些探索性比較小、容易出成果的東西。”

馬大為惋惜現(xiàn)在許多年輕科研人員為了多發(fā)文章，往往錯(cuò)失了探索更重要問(wèn)題的機(jī)會(huì)。這也導(dǎo)致中國(guó)在文章發(fā)表數(shù)上已經(jīng)數(shù)一數(shù)二，原創(chuàng)性成果卻和第一第二還差得遠(yuǎn)?！斑@里面的問(wèn)題就是，我們沒(méi)有認(rèn)真地去做深某一個(gè)領(lǐng)域?！?/p>

化學(xué)不“丑”

今年9月在未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)的公布現(xiàn)場(chǎng)，評(píng)審之一美國(guó)Scripps 研究所化學(xué)系教授余金權(quán)曾向包括澎湃新聞在內(nèi)的媒體解讀道：“馬大為發(fā)現(xiàn)了一個(gè)從根本上改變制藥界的關(guān)鍵步驟，在工業(yè)界產(chǎn)生了上噸級(jí)的應(yīng)用。我覺(jué)得這可能是目前世界上用得最多的一個(gè)反應(yīng)?！?/p>

制藥是化學(xué)這門(mén)學(xué)科對(duì)人們最重要的貢獻(xiàn)之一。從阿司匹林和青霉素橫空出世開(kāi)始，小分子化學(xué)藥物就開(kāi)始占據(jù)人類制藥界的絕大部分江山?！按蟾旁谑昵?，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是80%以上。無(wú)論是抗病毒、神經(jīng)性疾病、血管疾病、高血壓和糖尿病的治療藥物，還是抗腫瘤的藥物，大部分都是小分子藥。假如沒(méi)有這些藥，人類的壽命會(huì)縮短很多。它們不僅有效，而且安全性高，可以說(shuō)很多藥吃幾十年都沒(méi)有問(wèn)題。”馬大為介紹道。

不過(guò)，民間對(duì)天然成分的偏好淵源已久，中藥與西藥的爭(zhēng)論也始終不休。

站在一個(gè)有機(jī)化學(xué)家的角度，天然藥物與合成藥物都是化合物。而藥物作為一種改變生理機(jī)能的東西，肯定具有兩面性?！疤烊坏囊灿泻芏嘁彩怯卸镜?，中藥很多對(duì)肝臟、腎臟會(huì)有毒性。不過(guò)它的活性可能不太強(qiáng)，所以毒性也不是太大?！瘪R大為說(shuō)道。

“我們（化學(xué)家）之所以要花上十年去研發(fā)一個(gè)藥物，就是要在保持療效的同時(shí)盡可能降低它的副作用。假如這些副作用都是可以忍受的，那最后才獲批成藥。老百姓要相信我們這些藥都是安全有效的?！?/p>

而中藥作為一種混合物，其中大部分化合物可能是無(wú)效、甚至是有毒的，“但是一鍋湯就吃下去了?！彪m然，中藥經(jīng)過(guò)上千年的臨床試驗(yàn)，相對(duì)來(lái)講也有安全有效的成分，但大部分是憑經(jīng)驗(yàn)的，沒(méi)有經(jīng)過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“雙盲測(cè)試”的檢驗(yàn)?！爸兴幚锟赡苡幸恍〇|西，我們到現(xiàn)在都認(rèn)識(shí)不到它是否有毒性。所以，還是不能多吃的?！榜R大為提醒道。

此外，中藥的質(zhì)量控制相對(duì)困難。“比如說(shuō)云南的中藥和江西的中藥可能質(zhì)量上不一樣，效果也會(huì)有一些差別。所以從這一點(diǎn)講，西藥的科學(xué)程度絕對(duì)要比中藥高很多?！?/p>

他總結(jié)道：“其實(shí)現(xiàn)在社會(huì)離開(kāi)化學(xué)，離開(kāi)合成，我們都轉(zhuǎn)不動(dòng)了。我覺(jué)得社會(huì)不應(yīng)該把化學(xué)貼上一個(gè)很差的標(biāo)簽，老百姓不應(yīng)該覺(jué)得化學(xué)是個(gè)很丑的東西?！?/p>

國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年

馬大為相信未來(lái)十年將是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年。“過(guò)去我們?cè)趪?guó)際上拿得出手的好藥，真的是非常少非常少的。以后十年，我們相信我們能出不是一個(gè)兩個(gè)，而是一批在國(guó)際上都有重大影響力的藥?！?/p>

他說(shuō)道：“為什么我這么有信心呢，因?yàn)楝F(xiàn)在很多研究單位和公司都在做這個(gè)事。國(guó)家投了一部分錢(qián)，很多投資人也愿意投這個(gè)領(lǐng)域，這樣實(shí)際上就把整個(gè)領(lǐng)域做活了?！?/p>

創(chuàng)新藥研發(fā)就如尋找催化劑配體一樣，是個(gè)“萬(wàn)里挑一”的過(guò)程。但有了源頭活水來(lái)，就會(huì)有一批突出重圍、落地生長(zhǎng)。

馬大為與家人在頒獎(jiǎng)典禮紅毯上

“我們做合成化學(xué)的，應(yīng)該加入這個(gè)潮流。但是需要和搞生物研究的科學(xué)家進(jìn)行緊密的合作，我覺(jué)得我們可以做到?！痹谶@黃金十年里，有機(jī)化學(xué)大有可為。畢竟，小分子創(chuàng)新藥的專利最終要落實(shí)到新的化合物分子上。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)與創(chuàng)新藥息息相關(guān)。前段時(shí)間熱映的電影《我不是藥神》，更將“天價(jià)藥“問(wèn)題推至輿論前沿。馬大為說(shuō)道，他完全可以理解老百姓對(duì)廉價(jià)藥物的訴求，但真正參與過(guò)制藥過(guò)程，就能理解為什么企業(yè)會(huì)對(duì)一些藥物開(kāi)出天價(jià)。

他引述了網(wǎng)上的一句評(píng)論：你吃的是第二片藥，而第一片藥可能價(jià)值十個(gè)億?！按蟛糠滞顿Y是打水漂的，大部分試驗(yàn)藥永遠(yuǎn)進(jìn)不到老百姓的口袋里去。所以也請(qǐng)老百姓也能夠理解，這個(gè)成本不是那片藥的成本。只有得到了一些回報(bào)，企業(yè)才有動(dòng)力繼續(xù)去做?！?/p>

制藥行業(yè)無(wú)法在創(chuàng)新的道路上止步。小小一片廉價(jià)的阿司匹林，經(jīng)過(guò)近百年的推廣應(yīng)用，早已飛進(jìn)尋常百姓家。然而，許多消費(fèi)者依然堅(jiān)持選擇“原創(chuàng)者”德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林?！拔抑垃F(xiàn)在拜耳一年賣(mài)阿司匹林還能賣(mài)4億歐元，我們現(xiàn)在很多新藥都賣(mài)不到這個(gè)數(shù)字。”馬大為說(shuō)道。

“我覺(jué)得這可能是我們國(guó)家有所欠缺的精神——圍繞著一個(gè)東西不斷去創(chuàng)新。阿司匹林這樣一個(gè)百年的藥，拜耳還能繼續(xù)不斷解決一個(gè)問(wèn)題又一個(gè)問(wèn)題，把療效做到最好，產(chǎn)業(yè)做到全球最大。其實(shí)每一件事，你深入去做，總歸能做得更好，也值得去做得更好?！?/p>

來(lái)源 |  澎湃新聞 記者 虞涵棋 原題：專訪︱國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥將迎黃金十年：化學(xué)家馬大為的“合成配方”