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上海有機所游書力研究員:探秘自然界的“左右手”

來源:科學探索獎 (ID:XplorerPrize)      2020-07-03
導讀:伸出你的左右手并將手心朝下,它們是否無法完全重疊在一起?這個現(xiàn)象隨處可見。比如蝸牛的殼總是向右旋,牽?;ǖ奶僖部傁蛴沂址较蚵菪L;比如構(gòu)成生命體的基本物質(zhì),氨基酸分子是左旋的,糖分子則是右旋的。這是“手性”,它是自然界的基本屬性。小到基本粒子、原子核、簡單的無機分子和高級的生物大分子,大到人體結(jié)構(gòu)、天體運動以至浩渺宇宙,從微觀到宏觀,物質(zhì)在其存在形態(tài)和運動方式上都有手性。
1957年10月,一種新型藥物沙利度胺(也稱“反應?!保╋L靡歐洲、非洲和拉丁美洲。藥品生產(chǎn)廠家稱之為“沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物”,是孕婦的理想選擇。很快,人們發(fā)現(xiàn)服用了“反應?!钡脑袐D,生出的嬰兒很多四肢殘缺。


釀成悲劇的就是手性分子,它是有機分子中的一大類,在藥物中占比非常高。沙利度胺實際由兩種非常相似的手性分子組成,猶如分別向右手方向和左手方向螺旋生長的兩株牽牛花,大小一模一樣,看似區(qū)別微小,卻表現(xiàn)出截然相反的特性——其中一種可以抑制妊娠反應,另一種卻會導致胎兒畸形。


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受限于當時的科技水平,人們對手性分子的認識有所不足。如今,科學家們使用獨特的手性合成方法,可以只得到一種有價值的手性分子,而不產(chǎn)生另一種無價值甚至有害的相似物。


但,這是一個艱難的過程。中國科學院上海有機化學研究所游書力及其團隊,十余年來致力于手性合成的探索與研究。


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游書力
中國科學院上海有機化學研究所研究員
2019年“科學探索獎”化學新材料領(lǐng)域獲獎人
獲獎理由:肯定他在手性合成領(lǐng)域發(fā)展新概念、新配體和新反應的成績,特別是催化不對稱去芳構(gòu)化概念的提出,鼓勵其在去芳構(gòu)化反應及應用領(lǐng)域中的探索。



01

無法重疊的“左右手”


伸出你的左右手并將手心朝下,它們是否無法完全重疊在一起?


這個現(xiàn)象隨處可見。比如蝸牛的殼總是向右旋,牽?;ǖ奶僖部傁蛴沂址较蚵菪L;比如構(gòu)成生命體的基本物質(zhì),氨基酸分子是左旋的,糖分子則是右旋的。


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這是“手性”,它是自然界的基本屬性。小到基本粒子、原子核、簡單的無機分子和高級的生物大分子,大到人體結(jié)構(gòu)、天體運動以至浩渺宇宙,從微觀到宏觀,物質(zhì)在其存在形態(tài)和運動方式上都有手性。

就像人的左右手,看似一樣實則不同,學術(shù)上稱之為“互成鏡像,但相互不能重疊”,無論微觀或宏觀,若一個物體與其鏡像不能重疊,我們就說它是“手性的”。

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手性分子


互為鏡像對映體的兩個手性分子,可能會產(chǎn)生完全不同甚至截然相反的效用。比如食物是甘還是苦,藥物有毒還是無毒。這是因為,組成生命體的基本物質(zhì)幾乎都是單一手性的,如蛋白質(zhì)、核酸、糖類等。人體作為手性環(huán)境,對外源手性分子——比如食物、藥物的不同對映體,可能產(chǎn)生完全不同的識別效果。

對于制藥公司而言,在生產(chǎn)藥物的同時,要費盡周折地把其中無效甚至有害的一半分離出來。在通常的化學合成中,這兩種鏡像對映體出現(xiàn)的比例是相等的。因此,通過催化的手段,得到單一對映體手性分子,成為科學家追求的目標。
 
手性(不對稱)催化合成是目前公認的獲得單一對映體手性分子最高效的方法。

2012年,游書力團隊在國際上首次提出“催化不對稱去芳構(gòu)化”(Catalytic asymmetric dearomatization, CADA)的概念,利用手性催化反應來實現(xiàn)芳香化合物去芳構(gòu)化的轉(zhuǎn)化方式,為藥物中廣泛存在的手性螺環(huán)和多環(huán)骨架提供了高效的構(gòu)筑方法。

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催化不對稱去芳構(gòu)化

手性合成領(lǐng)域是一個非常具有生命力的研究領(lǐng)域,既有深層次的科學問題,又有重要的應用前景。CADA概念的提出,不僅促進了有機化學、藥物化學等多學科的發(fā)展,由此發(fā)現(xiàn)的一系列新型手性分子骨架正被越來越多的醫(yī)藥企業(yè)公司所關(guān)注,開展分子的活性測試研究。

游書力與手性合成結(jié)緣,是在研究生階段。彼時,他師從我國手性合成領(lǐng)域的先驅(qū)之一戴立信院士,在攻讀博士研究生之時就設(shè)計合成了一系列新的手性配體和催化劑,在鈀催化烯丙基取代反應中,對于挑戰(zhàn)性底物取得的效果,到目前為止仍是最好的。

“化學是一門極具創(chuàng)造力的學科,不受固定思維所限?;瘜W可以創(chuàng)造許多新的物質(zhì),化學家就像是實驗室里的‘造物主’?!庇螘φf。



02


挑戰(zhàn)“無人之境”


“早在2006年,提起不對稱去芳構(gòu)化,別人可能都不知道你在說什么?!庇螘φf。不對稱去芳構(gòu)化,就是他打破思維定式,在手性合成領(lǐng)域開辟出的新方向。
 
芳香化合物主要來自石油化工和煤焦油,其中的芳香性使其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,在轉(zhuǎn)化時,芳香性不易被破壞,這已是有機化學界的一種定式。


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芳香族化合物中的一種(圖片來源:Pixabay)

 

定式的打破源自偶然。2009年,游書力團隊的一位研究生在實驗中意外得到了一個具有去芳構(gòu)化分子結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物。游書力敏銳地判斷,這一結(jié)構(gòu)形成可能具有普遍規(guī)律。
 
驗證假設(shè)并不容易。芳香結(jié)構(gòu)分子具有穩(wěn)定的共軛結(jié)構(gòu),在相對溫和條件下,通過催化的方式破壞化合物中的芳香性,克服不利的高反應能壘,需要較大的活化能,再實現(xiàn)手性控制就更具有挑戰(zhàn)性。
 
可供參考的理論少之又少。經(jīng)過大量原創(chuàng)性實驗,游書力團隊通過手性配體和催化劑設(shè)計與合成,和底物的巧妙設(shè)計,實現(xiàn)了各類不對稱催化反應與去芳構(gòu)化過程的結(jié)合,讓芳香類化合物在更多手性天然產(chǎn)物和藥物分子的合成中發(fā)揮作用。這一發(fā)現(xiàn)把傳統(tǒng)理論認為不能發(fā)生的反應變?yōu)榭赡埽⑿铝擞袡C化學的理論認知。
 
這是一條挑戰(zhàn)與機遇并存的長路。“科研探索需要獨立精神,就像走在充滿未知的無人區(qū),但我們并不畏懼。發(fā)現(xiàn)一個方向,使它規(guī)律化、系統(tǒng)化,再變?yōu)閷儆谖覀兊念I(lǐng)域,讓全世界的人都可以應用我們發(fā)明的方法,我和我的團隊都樂在其中?!?游書力分享道。



03

耕耘不輟,造福人類


催化不對稱去芳構(gòu)化屬于基礎(chǔ)研究,但同樣有著廣闊的應用前景,更重要的是,這為藥物發(fā)現(xiàn)提供了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。


首先,芳香化合物量大價廉,意味著改變它的結(jié)構(gòu)可高效地合成前所未有的新型手性分子;其次,不對稱去芳構(gòu)化大大縮短了有價值手性化合物的合成步驟,可提升合成效率。也就是說,通過催化不對稱去構(gòu)化的手段,更容易在新分子中篩選出有用的“新面孔”,為生物活性分子發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)提供了結(jié)構(gòu)豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。

 

目前,游書力團隊正與多家企業(yè)和研究所合作。“這些分子結(jié)構(gòu)是全新的,無論用于制藥,還是發(fā)展新材料,都可以方便地注冊專利。這就是創(chuàng)新的價值?!庇螘φf,“我的目標是在不遠的將來,有藥物分子能基于我們的去芳構(gòu)化反應得到的分子或者骨架,最終成為造福人類的新藥。”



04


越過山丘,時不我待


“如果沒有考上大學,我可能會做個農(nóng)民。在上大學之前,我沒見過真正的山。”游書力的家在河南,舉目所見,是一望無際的平原。知識改變命運,他走出生養(yǎng)自己的中原大地,越過山丘,走出國門,這一切在他看來自然而然。

“我不認為出身‘寒門’有什么關(guān)系,我就是不怕吃苦?!痹谟螘磥?,做科研沒有秘訣,只有百分之百的熱愛和堅持,“如果可以選擇,我會把全部精力放在實驗室里?!?/span>
 
2006年,游書力決定放棄國外優(yōu)厚的薪酬待遇,回到國內(nèi)?!拔业募覈^念比較強,學成一定要回來?!庇螘μ寡裕谶@個問題上,他從沒猶豫過?!拔液軕c幸,自己趕上了中國創(chuàng)新的黃金時代?!?/span>


 


Q
A
&

Q1.有種說法是“有機化學的巔峰時期已過,21世紀是屬于生命科學的”,您如何看待有機化學的未來發(fā)展之路?


游:我不贊同這種說法。這樣說可能是因為有機化學已成為生活中不可或缺的一部分,為提高生活質(zhì)量做出了很多巨大貢獻。當習慣了有機化學帶來的好處,大家可能會覺得有機化學好像沒有那么令人興奮了。但這個領(lǐng)域還有很多需要解決的問題,還有很多需要繼續(xù)深入研究的方向。


時至今日,我依然認為有機化學的生命力非常旺盛。就學科內(nèi)部而言,有機化學是很多學科的研究基石,比如高分子化學和材料,如果離開有機化學,它可能無法向前發(fā)展。而從學科外部看,各種新技術(shù),比如計算化學和人工智能的發(fā)展與應用,也給有機化學的發(fā)展帶來很多機遇。


Q2.現(xiàn)在,有些研發(fā)者會利用AI技術(shù)促進藥物合成,提高藥物檢驗效能。您認為AI和您目前的研究領(lǐng)域有什么結(jié)合空間?

游:我們一直在關(guān)注AI技術(shù)與研究領(lǐng)域相結(jié)合的最新動向。比如AI可以優(yōu)化反應條件、設(shè)計催化劑,還可以輔助設(shè)計反應路線等等。它會加速我們的科研進程,有很多值得探索的方向。上海有機所正在考慮建立人工智能的有機合成實驗室,我的課題組也會參與進來,但目前還在籌備階段。



Q3.今年的新冠疫情牽動著億萬人的心,作為有機化學領(lǐng)域的研究者,您從專業(yè)角度有何思考?

游:疫情發(fā)生以后,更彰顯我們學科的重要性。不管是藥物合成,還是消毒液、防護服、手套的生產(chǎn)制造,都和化學、化工相關(guān)度很高。特別是口罩生產(chǎn),其實我們還有很多問題需要去解決,比如新聚合催化劑、更加環(huán)保的熔噴布制備工藝等等。

在藥物合成領(lǐng)域,我們一直在討論瑞德西韋,它的中間體分子中就有一個磷的手性,現(xiàn)有的合成方法并不完美,我們也在想一些方法,能不能做得更好。

Q4.您致力有機化學研究已有十余年,未來還有哪些研究方向?

游:我希望在已有工作基礎(chǔ)上,繼續(xù)開展過渡金屬催化、有機小分子催化及可見光促進的去芳構(gòu)化反應,為藥物研發(fā)提供新穎分子骨架的化合物庫,推動原創(chuàng)科研成果走出實驗室,為新藥創(chuàng)制和新材料研發(fā)貢獻力量。





Q5.對年輕的科技工作者,您有哪些科研心得可以分享的嗎?

游:對剛剛開始做科研的人來說,交叉領(lǐng)域容易產(chǎn)生創(chuàng)新。兩個學科、同一學科的兩個方向,都有可能延伸出屬于自己的新方向。

對已經(jīng)踏上獨立研究之路的青年學術(shù)同仁來說,希望大家在堅持原創(chuàng)的同時,能夠不斷擴展自己的視野。在一個領(lǐng)域成為小專家后,能夠再去挑戰(zhàn)自己,拓展研究領(lǐng)域,從而找準自己的研究方向,并把它變成你的一個標簽。



項目介紹


“科學探索獎”(Xplorer Prize)是面向基礎(chǔ)科學和前沿技術(shù)領(lǐng)域,支持在中國內(nèi)地及港澳地區(qū)全職工作、45周歲及以下青年科技工作者的公益性獎項。作為一項長期運營的科技公益項目,騰訊基金會投入10億元作為獎項的啟動資金。

秉承“面向未來、獎勵潛力”的項目宗旨,“科學探索獎”聚焦數(shù)學物理學、生命科學、天文和地學、化學新材料、信息電子、能源環(huán)保、先進制造、交通建筑、前沿交叉等九個領(lǐng)域,旨在獎勵具備科學探索精神、潛心進行科學技術(shù)研究,并對國家未來發(fā)展有巨大推動作用的青年科技工作者。

2018年,騰訊成立20周年之際,“科學探索獎”由騰訊公司董事會主席兼首席執(zhí)行官、騰訊基金會發(fā)起人馬化騰,與北京大學教授饒毅,攜手楊振寧、毛淑德、何華武、鄔賀銓、李培根、陳十一、張益唐、施一公、高文、謝克昌、程泰寧、謝曉亮、潘建偉等知名科學家共同發(fā)起。
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