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  編者按   

 成功的花，人們只驚羨她現(xiàn)時(shí)的明艷！然而當(dāng)初她的芽?jī)?，浸透了奮斗的淚泉，灑遍了犧牲的血雨。”

——冰心

回顧開拓11年成長(zhǎng)歷程，手握五款臨床在研藥物，所有產(chǎn)品均為1類新藥，多個(gè)項(xiàng)目被列為國(guó)家十二五、十三五“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)；最快的產(chǎn)品普克魯胺上市在即，即將迎來(lái)收獲期；2018年輝瑞授權(quán)的ALK-1單抗也在臺(tái)灣進(jìn)入II期臨床研究，市場(chǎng)前景巨大。

 在開拓藥業(yè)即將登錄港股，開啟一段新征程的前夕，寫意人物對(duì)話開拓掌舵人童友之博士，回顧走過(guò)的那段激流勇進(jìn)、風(fēng)云變幻的中國(guó)新藥十年。

童友之，開拓藥業(yè)創(chuàng)始人兼CEO 

“生不逢時(shí)”才需開拓進(jìn)取

童友之博士先后就讀于北京大學(xué)化學(xué)系和美國(guó)康納爾大學(xué)/斯隆凱特琳癌癥中心，取得化學(xué)本科、碩士和藥理學(xué)博士學(xué)位。2002年，在美國(guó)大學(xué)任教時(shí)曾與系主任一起參與創(chuàng)新藥物公司Angion的創(chuàng)建并出任副總裁。2008年，全球性金融危機(jī)來(lái)襲，童博士毅然決定辭職回國(guó)創(chuàng)業(yè)。

 不同于多數(shù)海歸科學(xué)家回國(guó)后先加入跨國(guó)藥企，擔(dān)任中國(guó)區(qū)研發(fā)中心負(fù)責(zé)人的抉擇。2009年，童友之在回國(guó)后與合伙創(chuàng)始人郭創(chuàng)新博士聯(lián)合創(chuàng)建了開拓藥業(yè)。

 多年后再次回憶起創(chuàng)業(yè)初期的那一段時(shí)光，童友之自嘲有點(diǎn)“生不逢時(shí)”?；貒?guó)創(chuàng)業(yè)面臨的首道難關(guān)便是資金問(wèn)題。2009年，創(chuàng)新藥行業(yè)少人問(wèn)津，即便是2015年后，中國(guó)整個(gè)醫(yī)藥企業(yè)普遍迎來(lái)第一波政策紅利時(shí)，小分子創(chuàng)新藥研究公司在投資領(lǐng)域也一直是不溫不火的狀態(tài)，相較于其他企業(yè)而言，開拓的資金也不算寬裕。

 好在美國(guó)Angion公司6年的VP經(jīng)歷，給了童友之從零開始做一個(gè)完全創(chuàng)新藥公司的勇氣和經(jīng)驗(yàn)。不同于國(guó)內(nèi)常常備受資本青睞的明星初創(chuàng)企業(yè)，在美國(guó)，小的創(chuàng)新藥公司即便是做到I期或II期臨床，估值依然很低，這也就意味著這些公司實(shí)際上在資金方面并沒有像中國(guó)的Biotech一樣在前期有那么多VC支持。

 合理利用資源，節(jié)約每一份錢，更好地把控風(fēng)險(xiǎn)，讓公司生存得更久，是童友之前期運(yùn)營(yíng)開拓之道。比如公司創(chuàng)業(yè)初期買的儀器都是從美國(guó)背回來(lái)的，過(guò)去在美國(guó)公司也是如此，整天關(guān)注有什么公司倒閉，HPLC或LCMS都是從那里買回來(lái)，從來(lái)不去買新的儀器。

 2011年，開拓藥業(yè)的雄激素受體（AR）拮抗劑臨床前項(xiàng)目入選國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制計(jì)劃，斬獲專項(xiàng)獎(jiǎng)勵(lì)400多萬(wàn)元，隨后原點(diǎn)創(chuàng)投和聯(lián)想之星分別給出250萬(wàn)和950萬(wàn)的天使投資。雖然熬過(guò)了最難的前幾年，開拓在資金上的坎開始有所緩解，但這對(duì)于花費(fèi)巨大的新藥研發(fā)仍是杯水車薪。

 令人驚喜的是，在童友之的帶領(lǐng)下，開拓藥業(yè)用了短短5年時(shí)間完成了其首個(gè)新藥-普克魯胺（GT0918）的臨床試驗(yàn)IND申報(bào)，這在當(dāng)時(shí)的醫(yī)藥大環(huán)境下并非易事。普克魯胺是用于治療mCRPC的潛在同類最佳小分子AR拮抗劑，目前，普克魯胺正在中國(guó)進(jìn)行兩項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的III期臨床試驗(yàn)，在美國(guó)進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)以及針對(duì)乳腺癌的臨床試驗(yàn)。計(jì)劃今年在中國(guó)提交單藥治療mCRPC的上市申請(qǐng)。

香港財(cái)經(jīng)社報(bào)道開拓提交港股上市申請(qǐng)時(shí)表示，開拓藥業(yè)是花了1億美元，取得了5億美元的估值公司，可謂性價(jià)比超高。在童友之看來(lái)，創(chuàng)新藥公司想要獲得成功，取決于這樣的兩個(gè)因素，一個(gè)就是自身的科研能力，另外一個(gè)就是看項(xiàng)目的能力。相較于大分子藥物，童友之博士談到其實(shí)小分子創(chuàng)新藥的研發(fā)更為困難，即使有了靶點(diǎn)，也需要突破專利，做到比原研藥更好，需要進(jìn)行更多科研性的研究。

無(wú)心插柳柳成蔭的脫發(fā)藥物

 查看開拓的產(chǎn)品管線，在清一色的抗腫瘤藥物中，針對(duì)雄激素性脫發(fā)適應(yīng)癥的福瑞他恩（KX-826）的存在令人好奇。

 2014年至2018年中國(guó)雄激素性脫發(fā)藥物市場(chǎng)復(fù)合增長(zhǎng)率為8.4%，2023年至2028年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到15.3%，預(yù)計(jì)2028年將達(dá)到47.33億元藥物市場(chǎng)規(guī)模。這是一個(gè)非常巨大的市場(chǎng)，而且也是一個(gè)未被滿足的市場(chǎng)。

 福瑞他恩是開拓藥業(yè)開發(fā)的潛在同類首創(chuàng)外用AR拮抗劑，目前正在中國(guó)進(jìn)行針對(duì)雄激素性脫發(fā)的II期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2020年下半年招募首批患者。福瑞他恩Ib期臨床試驗(yàn)亦正于美國(guó)進(jìn)行，預(yù)期于2020年完成。相較于現(xiàn)有雄激素性脫發(fā)治療方法的副作用、局限性，福瑞他恩有著顯著的優(yōu)勢(shì)。

 據(jù)童博士介紹，福瑞他恩的發(fā)現(xiàn)有一種“無(wú)心插柳柳成蔭”的感覺。福瑞他恩是在做前列腺癌藥的時(shí)候發(fā)現(xiàn)的，這個(gè)藥是雄激素受體（AR）抑制劑，在前列腺癌當(dāng)中，雄激素和其受體通路是癌癥的一個(gè)驅(qū)動(dòng)因素，而脫發(fā)和青春痘，它也扮演了關(guān)鍵的角色。

 研究團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行首個(gè)項(xiàng)目（普克魯胺）篩選化合物的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了福瑞他恩。由于活性很高，人體內(nèi)穩(wěn)定性差，因此不能作為口服藥物。轉(zhuǎn)念一想，是否能夠?qū)氖伦兂珊檬拢瑢⒏Ｈ鹚魍庥?，避免進(jìn)入體內(nèi)就被降解，這樣即可以用于治療脫發(fā)和青春痘，又可以降低它的安全風(fēng)險(xiǎn)。基于當(dāng)時(shí)的情況，就確定福瑞他恩作為外用候選藥物。

 目前市面上有兩款脫發(fā)治療藥物，一個(gè)就是外用的米諾地爾，另外一個(gè)是口服的非那雄胺。米諾地爾因其缺乏明確的作用機(jī)制和可能的不良反應(yīng)（丙二醇過(guò)敏和直立性低血壓）導(dǎo)致其使用受到限制；非那雄胺是抑制雄激素合成的抑制劑，口服使用后則會(huì)降低體內(nèi)雄激素水平，可能造成性欲減退、性功能障礙和陽(yáng)痿等副作用。

 相較于現(xiàn)有雄激素性脫發(fā)治療藥物，福瑞他恩有著顯著的優(yōu)勢(shì)。局部用藥，直接作用患處，在靶向部位產(chǎn)生藥理作用，而不影響系統(tǒng)激素水平，具有更好的安全性。

 輝瑞拋出橄欖枝，開拓布局生物藥

新藥研發(fā)如逆水行舟，不進(jìn)則退。

 在中國(guó)生物藥發(fā)展的如火如荼時(shí)，開拓藥業(yè)也不斷調(diào)整自己的布局。2018年開拓藥業(yè)與輝瑞達(dá)成協(xié)議，輝瑞首次將抗體新藥的開發(fā)權(quán)授予中國(guó)本土企業(yè)，ALK-1單抗花落開拓。

 前期行業(yè)對(duì)于開拓藥業(yè)的標(biāo)簽多以自主研發(fā)小分子新藥為主，童博士在之前的采訪中也表示希望引進(jìn)包括生物藥在內(nèi)的臨床研發(fā)階段產(chǎn)品。在輝瑞主動(dòng)拋出橄欖枝后，童友之及團(tuán)隊(duì)給出了自己考慮：引進(jìn)臨床前項(xiàng)目對(duì)于中國(guó)藥企而言挑戰(zhàn)較大，所以更青睞已經(jīng)具有早期臨床數(shù)據(jù)的產(chǎn)品。ALK-1單抗藥物已經(jīng)完成了I期臨床試驗(yàn)，在晚期肝癌患者中觀察到了初步的抗腫瘤活性。

開拓藥業(yè)研發(fā)管線

 合理的產(chǎn)品管線布局是每一年到一年半有一個(gè)新增項(xiàng)目，呈現(xiàn)階梯式的推進(jìn)，當(dāng)時(shí)開拓藥業(yè)的產(chǎn)品管線在普克魯胺之后恰好存在一個(gè)斷檔期。此外，中國(guó)本土企業(yè)能夠與像輝瑞這種大公司的合作實(shí)屬難得，再者ALK-1單抗作為一個(gè)即將進(jìn)入II期臨床的新藥，未來(lái)或?qū)⒊蔀閹?dòng)開拓藥業(yè)生物藥研發(fā)的一面旗幟，這是一個(gè)很好的契機(jī)。

 對(duì)于ALK-1單抗與Nivolumab（PD-1抗體）聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性肝癌的II期臨床試驗(yàn)，開拓會(huì)直接采用輝瑞已經(jīng)生產(chǎn)好的藥物樣品，未來(lái)還將進(jìn)行國(guó)際多中心的II期臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)瞄準(zhǔn)亞洲市場(chǎng)。

 ALK-1單抗后續(xù)的臨床開發(fā)，除了單藥，童友之心中更多的是想要做聯(lián)用。除了與PD-1聯(lián)用，還可以與VEGF聯(lián)用，這兩個(gè)藥物聯(lián)用也可能產(chǎn)生疊加效應(yīng)。此外，童友之團(tuán)隊(duì)也曾經(jīng)想過(guò)，這個(gè)藥能夠抗血管生成，適合很多VEGF藥物開發(fā)，比如wAMD。如果嘗試成功，對(duì)于非腫瘤的適應(yīng)癥而言，也是一個(gè)方向。

 機(jī)遇雖好，但挑戰(zhàn)猶在，建立一個(gè)完整的生物藥研發(fā)、臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化閉環(huán)并非一日之功。在談到是否將來(lái)開拓會(huì)有更多生物藥項(xiàng)目的布局時(shí)，童友之表示開拓目前并沒有生物藥的早期研發(fā)能力和生產(chǎn)能力，最多只有臨床開發(fā)能力，因?yàn)樯锼幒突幍呐R床開發(fā)本質(zhì)上都是一樣的。

國(guó)內(nèi)有不少小分子藥企想要轉(zhuǎn)型，在談到這方面有何心得可以分享時(shí)，童友之表示轉(zhuǎn)型其實(shí)包括兩個(gè)層面，一種是技術(shù)層面的轉(zhuǎn)型，一種是資金投入的轉(zhuǎn)型。技術(shù)層面的轉(zhuǎn)型，讓小分子的人才直接做大分子是相當(dāng)困難的一件事。如果真的要做，建議從臨床試驗(yàn)產(chǎn)品做起，同時(shí)開始搭建早期研發(fā)團(tuán)隊(duì)，自己建立完整的產(chǎn)業(yè)閉環(huán)是一個(gè)緩慢的過(guò)程。

赴港上市，讓世界看到開拓的新一步

目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)不小，對(duì)中國(guó)藥企估值的泡沫很多都來(lái)自于對(duì)創(chuàng)新藥國(guó)內(nèi)市場(chǎng)樂觀的預(yù)期。加之，隨著國(guó)家政策的不斷規(guī)范和藥價(jià)的管控，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的利潤(rùn)空間逐步下降，此時(shí)就不得不跟國(guó)際接軌。

 與國(guó)際接軌就要考驗(yàn)企業(yè)兩個(gè)能力，也就是上文提到的科研能力和BD能力，這兩個(gè)能力決定了企業(yè)能否在眾多公司中脫穎而出。

 在談到開拓未來(lái)港股市場(chǎng)表現(xiàn)時(shí)，童友之表示其實(shí)基本上大分子的公司在水上比較多，小分子在水下的比較多。如果一聽說(shuō)歸類歸在小分子的公司，便認(rèn)為很難走上去，這是行外人的看法，真正懂行的人會(huì)重點(diǎn)關(guān)注主營(yíng)業(yè)務(wù)。

 一個(gè)公司最好是能夠扎扎實(shí)實(shí)成長(zhǎng)，扎實(shí)成長(zhǎng)不僅是主營(yíng)業(yè)務(wù)的成長(zhǎng)，包括公司的估值，也包括未來(lái)的給投資者回報(bào)。這是一個(gè)比較平穩(wěn)的增長(zhǎng)，不要有太多驚喜。學(xué)著用大眾的眼光，越大眾的眼光越正確，因?yàn)槭谴蟛糠秩藳Q定了公司的價(jià)值。

 在港股上市時(shí)，開拓藥業(yè)成功引入三名優(yōu)質(zhì)基石投資者，包括格力金控、弘暉資本和睿遠(yuǎn)資本，合計(jì)認(rèn)購(gòu)1.15億美元等值股份，意味著公司的發(fā)展前景得到充分認(rèn)可。

 采訪的最后，童友之展望，創(chuàng)新藥不僅是面對(duì)中國(guó)患者，也是為全球患者服務(wù)。希望開拓藥業(yè)不只是一家解決中國(guó)醫(yī)療醫(yī)藥需求的公司，也能成為一個(gè)擁有全球戰(zhàn)略布局的企業(yè)。同時(shí)希望能夠打造一個(gè)完整的創(chuàng)新藥物全產(chǎn)業(yè)鏈平臺(tái)，從早期研發(fā)、開發(fā)、生產(chǎn)和將來(lái)銷售等各方面，都能夠沖出自己的一條路。

開拓藥業(yè)生產(chǎn)研發(fā)基地

 2020年，在蘇州工業(yè)園區(qū)，開拓藥業(yè)新廠房也差不多建好了，今年會(huì)正式投入使用。如今的中國(guó)醫(yī)藥這么火紅，不可能逆著潮流或這個(gè)時(shí)代獲得很多的東西，童博士談到將來(lái)也會(huì)考慮建立原料藥生產(chǎn)基地，夢(mèng)是越做越大的。

在此，期待開拓藥業(yè)5月22日正式在港股上市，開啟全新的旅程。

參考資料

[1]微信公眾號(hào)同寫意（ID：tongxieyi），寫意人物｜童友之：赴港上市，讓世界看到開拓的新一步！