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撰文 / 同寫意 @圓寶君

編輯 / 同寫意 @Jingyu

康寧杰瑞港交所敲鐘現(xiàn)場

無論是當年忍痛割愛凝血Ⅷ因子，還是趕上熱潮，貢獻生物類似藥“半壁江山”，抑或是如今成功轉(zhuǎn)型創(chuàng)新生物藥，站穩(wěn)雙抗第一梯隊，有人道是時勢造英雄，抑或英雄順時勢。 在行業(yè)看來，康寧杰瑞掌舵人徐霆博士對于企業(yè)的幾次轉(zhuǎn)型都可謂踩得又準又好。 回望創(chuàng)業(yè)征程，徐霆博士如何看待每一次事關(guān)生死的企業(yè)轉(zhuǎn)型、何時布局雙抗、為何加快推進臨床項目開發(fā)、怎樣看待港股未來表現(xiàn)？強大造血和幾輪快速融資的背后，一句“康寧杰瑞自始以來首要考慮的并不是做成百年老店，而是如何一直不讓公司死掉，只要不死一切都還有機會”引人深思。

徐霆博士，康寧杰瑞創(chuàng)始人

十年創(chuàng)業(yè)，從“康凝“說起

2008年，國內(nèi)新一波生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)熱潮蔚然成風(fēng)，一大批留學(xué)科學(xué)家紛紛響應(yīng)國家號召，如候鳥遷徙般回歸祖國懷抱。2009年四月，從美國馬薩諸塞州落地中國蘇州，創(chuàng)辦康寧杰瑞的徐霆便是其中一員。

 回國前，遠在大洋彼岸的徐霆，正在美國Biogen公司從事凝血因子相關(guān)的研究?？臻e時候，每日閱讀BioCentury和BioWorld，瀏覽美國初創(chuàng)公司網(wǎng)站成了讀書打工以來延續(xù)的愛好。

 恰逢那段時間，國內(nèi)因多起輸血引起艾滋病傳播事件頻發(fā)，便禁止了血液制品的進口。帶來的嚴重影響是，血友病藥物中血漿提取的凝血VIII因子和IX因子，重組替代的VIII因子和IX因子也被視為等同的血液制品禁止輸華。

 血友病雖然被視為罕見病，但患者群體相對龐大，其中A型血友病占80%~85%，其體內(nèi)正是缺少凝血因子VIII。Biogen公司作為血友病領(lǐng)域全球市場的重要玩家，旗下有多款重磅藥物上市，長效血友病藥物Alprolix（B型血友病）和Eloctate（A型血友?。┍闶瞧渲写?。

 “當時回國的想法很簡單，國內(nèi)血友病患者無藥可用，用當時掌握的技術(shù)，可以把重組凝血Ⅷ因子做出來，彌補這個重大的用藥缺口”，徐霆告訴圓寶君，“康寧”意味為“康凝”，從公司命名中可見回國初衷。

 康寧杰瑞是徐霆博士創(chuàng)業(yè)的首次試水，雖然后來其常笑稱當時回國只是抱著試試看的心態(tài)。但早在回國之前，徐霆已先后在 Archemix、 Serono 和Biogen公司擔(dān)任研發(fā)要職，從2003年加入Archemix，經(jīng)歷了初創(chuàng)公司從3-4人到完成第一輪1億美元的融資，再到在Serono 和 Biogen這樣成熟的生物技術(shù)大公司，擔(dān)任首席科學(xué)家等職位，有機會看到國外研發(fā)體系的建立，學(xué)到了Biotech如何運作，對藥物研發(fā)流程開始有了整體概念。創(chuàng)業(yè)的萌芽早已種在心中，也成了創(chuàng)業(yè)偶然中必然的“內(nèi)核”。

 但理想豐滿，現(xiàn)實很骨感。2009年在那個特殊的時代轉(zhuǎn)折點上，有雄心勃勃還不夠，創(chuàng)業(yè)的擔(dān)子并不好挑。彼時，國內(nèi)大部分的制藥企業(yè)都以仿制藥為主，核心專利藥、醫(yī)療設(shè)備多被國外公司壟斷，很少有VC投資生物技術(shù)公司，政府支持也還遠遠不夠，國內(nèi)醫(yī)藥環(huán)境整體并不理想。

 但當時最大的問題還是審評審批的環(huán)境，徐霆告訴筆者，”那時一個臨床批件等2年以上時間很正常，這對于初創(chuàng)公司來說都是要命的事“。

 在這樣的環(huán)境下，重組凝血VIII因子在康寧杰瑞做了一年多，便很難維持下去。找不到投資，為了“活下去”，徐霆便把Ⅷ因子項目忍痛轉(zhuǎn)讓給了正大天晴，不過好在VIII因子的工藝也基本打通，如今這個產(chǎn)品也快申報上市，始終是圓了當時回國的一個初衷?；貞涍^往，徐霆頗有感慨。

康寧杰瑞最新研發(fā)與生產(chǎn)基地

趕上熱潮，貢獻生物類似藥的“半壁江山”？

時間撥回2005年，那一年《生物類似藥指南》在歐洲正式生效。之后數(shù)年，多個生物類似藥如雨后春筍般開始在歐洲乃至全球市場相繼獲批。

當時還在美國的徐霆發(fā)現(xiàn)，歐美和韓國都在談生物類似藥，第一批大的藥，比如生長激素，胰島素，EPO的專利已經(jīng)過期；剩下的多個重磅單抗藥物，如美羅華，赫賽汀也即將過期。同時特效大分子藥物昂貴的價格在全球都給支付體系帶來巨大壓力，開發(fā)生物類似物成了一股新的熱潮。

 但回到國內(nèi)，當時的制藥行業(yè)還是化藥仿制的天下，做生物藥的企業(yè)不多。徐霆興奮的告訴筆者，當時是一個很好的機遇。國內(nèi)做單抗的生物企業(yè)主要面臨兩個問題，第一，如何用真核細胞表達抗體，第二，如何大規(guī)模生產(chǎn)。而康寧杰瑞通過VIII因子的研發(fā)已經(jīng)初步完成平臺搭建，所以做生物類似物，特別是單抗類似物成了康寧杰瑞新的轉(zhuǎn)折。

 2015年，湯森路透發(fā)布當年《中國生物類似藥發(fā)展報告》，康寧杰瑞以28個生物類似藥產(chǎn)品線的成績遠遠甩開第二名的10個產(chǎn)品線，在中國生物藥公司中遙遙領(lǐng)先。

湯森路透Cortellis 競爭情報數(shù)據(jù)庫，2015-11-09

回望近十年的產(chǎn)品管線變化，尤其是在生物類似藥領(lǐng)域，民間有種說法，國內(nèi)近1/3的生物類似物都出自康寧杰瑞團隊。在談到如何看待貢獻生物類似藥這半壁江山的“偉績”時，徐霆博士表現(xiàn)得很是謙遜和冷靜：

 “其實半壁江山這種說法有些夸張，我們只是打通了前期的工藝，或者是做了一個細胞株。所有單抗都差不多，關(guān)鍵怎么做到類似，限于當時沒有能力獨立完成，所以合作成了最好的方式”。

 不過，回國十年，徐霆博士帶領(lǐng)團隊建立了多個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的蛋白質(zhì)和抗體工程化的技術(shù)平臺，并獲得多項國際專利?；谶@些平臺，康寧杰瑞已經(jīng)完成了多個生物大分子藥物的研究與開發(fā)，其中包括大約 30 項生物類似藥和 20 項創(chuàng)新生物藥，可謂成績斐然。

 提前布局，預(yù)見創(chuàng)新生物藥光芒

疾風(fēng)起，激流進，徐霆預(yù)見到中國生物創(chuàng)新藥的風(fēng)向正在疾步遷移。

 時間來到2016年，康寧杰瑞對外宣布計劃募資20億元成立全資子公司江蘇康寧杰瑞，專注新一代創(chuàng)新生物藥的開發(fā)。

 如今來看，3年時間，江蘇康寧杰瑞已經(jīng)構(gòu)建了豐富的抗腫瘤產(chǎn)品管線，有望最快實現(xiàn)商業(yè)化的PD-L1靶點單抗KN035已在III期臨床研究；PD-L1-CTLA-4雙抗KN046、Her2受體雙表位雙抗KN026也相繼進入臨床Ⅱ期研究階段。

 其實行業(yè)對于早期康寧杰瑞的標簽多為技術(shù)輸出型的公司，但是近年來，快速的策略調(diào)整和臨床推進，引起行業(yè)及筆者極大興趣。

 徐霆表示，一直想做創(chuàng)新藥，但要考慮的是前期是讓公司活下來并成長，只要不死一切都還有機會。所以當初康寧杰瑞的定位就不是一直做類似物，雖然類似物也是不錯的方向。

 之所以現(xiàn)在臨床開發(fā)速度快，是因為去年建立了專門的臨床運營和醫(yī)學(xué)團隊。以前是1個藥做1個適應(yīng)癥，而現(xiàn)在是1個藥做多個適應(yīng)癥，臨床開發(fā)變成一個長久持續(xù)發(fā)現(xiàn)的過程。之所以沒有選擇外包，是由于只有越深入的研究，對一個產(chǎn)品才會越理解，對業(yè)內(nèi)KOL也會越熟悉，如此才能增加項目成功的概率。

 在國內(nèi)臨床資源缺乏的當下，如何打動臨床PI開發(fā)自己的項目并非易事，徐霆也就此分享了團隊一路以來的探索的心得。

 以PD-L1/CTLA-4雙抗為例，徐霆說道，剛開始很難，因為很多人，包括CDE會擔(dān)心CTLA-4毒性問題，那我們就從澳大利亞先做，證明沒有毒性之后再回國開展臨床。國內(nèi)很多臨床大專家都具有國際水平，定位自主研發(fā)，有全球知識產(chǎn)權(quán)，開展全球臨床試驗，才能打動PI，愿意合作開發(fā)你的項目。

 徐霆還強調(diào)，做創(chuàng)新藥不走出去肯定不行。百濟神州的BTK抑制劑就做了一個很好的榜樣，很了不起。其實如國產(chǎn)PD-1等生物藥也是如此，只要在國內(nèi)有真實的高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)，再通過一些橋接，完全可以進入美國市場。

江蘇康寧杰瑞研發(fā)管線

 雙抗過“熱“，尋找下一個增長點

撕掉了生物類似藥的標簽，雙抗是如今行業(yè)對江蘇康寧杰瑞新的定位。說來也是，畢竟在目前公布的8個在研項目中，有6個都是關(guān)于雙特異性抗體，這其中就包括備受行業(yè)矚目的PD-L1-CTLA-4雙抗KN046。將研發(fā)重心放在雙抗藥品讓康寧杰瑞在同質(zhì)化的競爭市場更突出其差異性。

 身處雙抗領(lǐng)域第一梯隊的康寧杰瑞，徐霆博士表示雙抗產(chǎn)品的研發(fā)定位必須有效把控風(fēng)險。目前，康寧杰瑞在研項目中HER2雙抗，PD-L1/CTLA-4雙抗均是機制相對更清晰、安全性更高的雙抗設(shè)計。

康寧杰瑞KN046（PD-L1/CTLA-4雙抗）作用機制

在談到選擇什么樣的靶點組合，徐霆表示“這是非常難的問題”，自己不知道，估計也沒有人知道。因為靶點之間要有協(xié)同性，關(guān)鍵目前的難點是在體外實驗的結(jié)果轉(zhuǎn)化到人身上可能完全不一樣。另外抗體或免疫治療不像化療和靶向藥，一上人體就知道是否有效，抗體和免疫治療有時需要通過大量的人群才能知道結(jié)果，所以風(fēng)險很大。

其補充道，康寧杰瑞現(xiàn)有產(chǎn)品管線中也有其他雙抗，但多處于臨床前，沒有快速推進，主要還是因為機制的問題。比如把激活性抗體和抑制性抗體做成雙抗，這些有一定理論基礎(chǔ)，但是免疫系統(tǒng)很復(fù)雜，能否解決問題，這個在前期是很難判斷的，真正得到驗證可能要到二三期。

在談到如今雙抗是否過熱話題時，徐霆表示出深思，其實很多概念或是資本及行業(yè)炒出來的，雙抗并不是一個新鮮的事，60年代就有人開始相關(guān)研究。雙抗與單抗沒有本質(zhì)差別，特別是工藝打通之后誰都可以做。目前看雙抗領(lǐng)域也沒有太多核心生物學(xué)的突破，只是現(xiàn)在對結(jié)構(gòu)理解的多了，雖說壁壘比單抗高一些，但是做的人一多也就沒有壁壘了。

雙抗雖然如今看來前景很美，但風(fēng)險較大。IX因子和X因子雙抗來替代VIII因子是一個好的思路。Genentech用抗體替代FGF2受體里面一個架構(gòu)蛋白的設(shè)計，值得關(guān)注。神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病將來是個大問題，如何穿透血腦屏障，可以利用雙抗來解決，一端解決血腦屏障的問題，一段解決功能性問題。行業(yè)一個階段會有一個熱點，周而復(fù)始。康寧杰瑞也在加強團隊研發(fā)實力與對外合作能力，積極尋找下一個增長點。

赴港IPO，開啟一種新的嘗試

康寧杰瑞港交所上市

2019年12月12日，是民間喜聞樂見的雙12，這一天康寧杰瑞正式登陸港股！同寫意創(chuàng)始人程增江博士受邀出席共同見證康寧杰瑞這一重要里程碑！

據(jù)悉，康寧杰瑞 (09966）此次募資規(guī)模為2.34-2.69億美元，估值有望達到12.79億美元。此次IPO的募資核心用途之一主要在其核心產(chǎn)品KN046、KN026、KN019的研發(fā)及商業(yè)化上。 話說，港交所自改制以來，已經(jīng)上市了10余家未盈利生物科技類公司。然而，上市后表現(xiàn)卻兩級分化十分嚴重，可謂幾家歡喜幾家愁。作為新晉赴港IPO的康寧杰瑞，在聊道期待其港股市場如何表現(xiàn)時，徐霆表示的相當從容和豁達。 “這是一種新的嘗試，從之前的幾家來看有好有壞，這在所難免，新生事物都有一個成熟的過程，這里有企業(yè)估值的問題，散戶和機構(gòu)的互動問題等等，總體覺得不是壞事，生物技術(shù)公司的表現(xiàn)靠的是數(shù)據(jù)驅(qū)動，憑借好的臨床結(jié)果、好的合作來驅(qū)動”。 當時準備走港股上市這條路，有的人想把企業(yè)做大，成為百年老店，徐霆表示自己的定位比較單純，能夠做成一個藥就很好了。 做藥這個行業(yè)隨機性很大，找到自己的定位是頭等大事，關(guān)于戰(zhàn)略，第一，要想的遠一點；其次，要明確自己的核心競爭力在哪里? 尤其是像康寧杰瑞這樣的公司，比如做PD-（L）1就要想好如何與大藥企1-2萬銷售團隊去PK這個問題。 放眼國際市場，大的行業(yè)發(fā)展需要合作，中國本土公司進入一個完全不同的文化體系，價值體系，支付體系，想靠一己之力一步打開是很難的，需要借助國際藥企的力量，一邊合作一邊建立自己的體系。

后記

“眼光獨到，未雨綢繆，順勢而下”，這是筆者在采訪過程中對徐霆博士的直觀感受，每代海歸創(chuàng)業(yè)家的特質(zhì)因行業(yè)大環(huán)境各不相同，以十年為一個節(jié)點，如今以Biosimilar和Fast follow創(chuàng)業(yè)的路徑早已不再適用當下，采訪的最后，筆者請教徐霆博士，這位創(chuàng)業(yè)科學(xué)家“老兵”留下以下幾句創(chuàng)業(yè)箴言，供行業(yè)交流。

第一，千萬不要為了創(chuàng)業(yè)而創(chuàng)業(yè)，要明確創(chuàng)業(yè)的目的是什么，如何解決別人解決不了的問題。第二，有沒有能力讓別人相信你能做這個事。第三，抓住趨勢，如果抓不住大趨勢，那么就要在某一小趨勢上走在前列。

康寧杰瑞上市前徐霆博士接受同寫意專訪

參考資料

[1]微信公眾號同寫意（ID：tongxieyi），寫意人物｜徐霆，疾風(fēng)起，激流進，赴港IPO背后的創(chuàng)業(yè)十載！