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1991年，留學(xué)美國(guó)，耶魯大學(xué)期間師從美國(guó)著名免疫學(xué)家Dr. Richard Flavell院士；2008年回國(guó)，剛過(guò)到40歲不久的他成了GSK首任全球神經(jīng)免疫部門(mén)負(fù)責(zé)人；2014年與杜瑩博士，聯(lián)合創(chuàng)立了再鼎醫(yī)藥，助力再鼎三年納斯達(dá)克上市；2017年，選擇高光時(shí)刻離開(kāi)，與紀(jì)曉輝聯(lián)合創(chuàng)立了科望醫(yī)藥。

01 初生牛犢不怕虎

秉著對(duì)生物學(xué)的熱愛(ài)，盧宏韜放棄了北大地理學(xué)專(zhuān)業(yè)的保送機(jī)會(huì)，選擇了廈門(mén)大學(xué)生物學(xué)系就讀。研究生期間師從汪德耀教授，汪教授是中國(guó)著名的細(xì)胞生物學(xué)家，留法博士，曾任廈門(mén)大學(xué)校長(zhǎng)。

在廈大學(xué)習(xí)期間，盧宏韜就對(duì)免疫學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣，1991年赴美國(guó)Cleveland攻讀博士之時(shí)，他選擇的導(dǎo)師也是與免疫學(xué)相關(guān)。后來(lái)，因?yàn)橐淮螄?guó)際學(xué)術(shù)研討會(huì)中的一面之緣，盧宏韜被當(dāng)時(shí)的耶魯大學(xué)免疫學(xué)主任Richard Flavell院士相中，從Cleveland來(lái)到了耶魯，并在一年之后，與加入同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的董晨成了師兄弟。

想來(lái)緣分也是件奇妙的事，如今的董晨博士已是清華醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、國(guó)內(nèi)外著名的免疫學(xué)家，在T細(xì)胞分化和自身免疫疾病領(lǐng)域做出了多項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)。師兄弟一個(gè)轉(zhuǎn)戰(zhàn)工業(yè)界，一個(gè)繼續(xù)留在學(xué)術(shù)界，還時(shí)常就最新的免疫科研進(jìn)展和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用展開(kāi)交流。

為何學(xué)術(shù)報(bào)告中的一面之緣，可以讓一個(gè)全球公認(rèn)的免疫學(xué)大神對(duì)您青眼有加，筆者表示出好奇?！翱赡苁浅跎俨慌禄?，Richard報(bào)告時(shí)我也敢問(wèn)一大堆問(wèn)題，于是就看上我了吧”。盧宏韜如此打趣的說(shuō)道。

盧宏韜博士與Dr.Richard Flavell

1999年，在耶魯大學(xué)結(jié)束自己三年的博士后研究，盧宏韜從學(xué)術(shù)界跨向了產(chǎn)業(yè)界。

因?yàn)閷?duì)加州的喜愛(ài)，第一站他選擇到美國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最活躍的舊金山灣區(qū)，在Berlex Biosciences/ Schering AG公司開(kāi)始了他研發(fā)事業(yè)的征程，。從免疫系基層研究員開(kāi)始，短短六年時(shí)間，盧宏韜連升三級(jí)，當(dāng)時(shí)Berelx已有全球第一款針對(duì)多發(fā)性硬化病的藥物成功上市，并在全球?qū)崿F(xiàn)超過(guò)10億美金的累計(jì)銷(xiāo)售額， 盧博士主要從事神經(jīng)免疫和腫瘤藥早期靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證的研究，希望為公司開(kāi)發(fā)出第二個(gè)重磅產(chǎn)品。

后來(lái)Berlex Biosciences被德國(guó)拜耳（Bayer）收購(gòu)，Bayer希望深耕免疫領(lǐng)域，因此大部分同事都被辭退，免疫學(xué)背景出身的盧宏韜比較幸運(yùn)的留了下來(lái)。他幫助Bayer組建了藥物免疫源性（Immunogenicity）團(tuán)隊(duì)，擔(dān)任免疫源性研究室主任。

作為公司的杰出員工和重點(diǎn)培養(yǎng)對(duì)象，盧宏韜是全公司唯一連續(xù)兩次被送往參加全球?qū)W院領(lǐng)導(dǎo)力發(fā)展計(jì)劃（Global Institute of Leadership Development），接受全球最專(zhuān)業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)力培訓(xùn)課程。

“給我們上課的老師都是各行各業(yè)的大佬及領(lǐng)導(dǎo)力的大師：如基辛格、Jack Welch, 巴基斯坦前女總理布托（Benazir Bhutto）、史蒂芬柯維（Stephen Harvey），Clayton Christiensen，Patrick Lencioni，Marcus Buckingham and Malcolm Gladwell等，我是第一次接受那種非科學(xué)的培訓(xùn)，很開(kāi)眼界?！?/p>

回憶起這段過(guò)往，盧宏韜仍是記憶猶新，表示終身難忘，他開(kāi)始明白領(lǐng)導(dǎo)是一門(mén)藝術(shù)，帶團(tuán)隊(duì)也很有講究。

 02 回國(guó)是因?yàn)橐粋€(gè)千載難逢的機(jī)會(huì)

2008年，GSK在上海剛剛成立了GSK中國(guó)研發(fā)中心，向遠(yuǎn)在美國(guó)的盧宏韜拋出了橄欖枝。但那時(shí)的盧宏韜還沒(méi)有回國(guó)的計(jì)劃，只抱著先看看的心態(tài)回了趟上海，卻意外發(fā)現(xiàn)這是個(gè)“千載難逢的機(jī)會(huì)”。 

“到目前為止，跨國(guó)大藥企在中國(guó)的研發(fā)中心，還沒(méi)有一個(gè)具有這樣的職能，將全球的某一領(lǐng)域的研發(fā)項(xiàng)目全權(quán)放到中國(guó)。如果不接受這個(gè)offer，未來(lái)肯定后悔”。盧宏韜是一個(gè)很果斷的人，三個(gè)月之后，他回到了中國(guó)。

回國(guó)后，盧宏韜主導(dǎo)建立了GSK神經(jīng)免疫部門(mén)（Neuroimmunology Drug Discovery Performance Unit,簡(jiǎn)稱(chēng)“NI-DPU”），并擔(dān)任首任負(fù)責(zé)人和高級(jí)總監(jiān)，也是GSK中國(guó)高級(jí)行政領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)的核心成員之一。在GSK五年的工作期間，盧博士管理著最多時(shí)逾七十人的神經(jīng)免疫部門(mén)，主管了許多神經(jīng)免疫方面項(xiàng)目，并將4個(gè)項(xiàng)目順利推進(jìn)到臨床開(kāi)發(fā)階段，取得多項(xiàng)研究專(zhuān)利。

“做創(chuàng)新藥的核心是人”，為了找到合適的人，他親自去北大清華等院校招生，從國(guó)外邀請(qǐng)自己的好友回來(lái)幫忙，現(xiàn)在這些人很多也都是行業(yè)的中流砥柱了。

GSK中國(guó)成立十周年慶典

 03 再鼎的第一個(gè)全職員工

盧宏韜深諳好的團(tuán)隊(duì)是做藥的靈魂。同熱衷于新藥研發(fā)，作為中國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)軍人物之一的杜瑩博士當(dāng)時(shí)正準(zhǔn)備從投資界重回企業(yè)界，再創(chuàng)輝煌。杜瑩博士與盧宏韜博士互相欣賞，兩人一拍即合，于是再鼎醫(yī)藥2014年正式成立，盧宏韜成為再鼎醫(yī)藥的第一個(gè)全職員工，這也是盧宏韜創(chuàng)業(yè)的首次試水。 

作為再鼎醫(yī)藥的聯(lián)合創(chuàng)始人兼CSO，盧宏韜負(fù)責(zé)再鼎醫(yī)藥的研發(fā)科學(xué)戰(zhàn)略。在再鼎醫(yī)藥任職的四年時(shí)間里，盧宏韜為再鼎成功引進(jìn)的多個(gè)項(xiàng)目的許可立下了汗馬功勞。因?yàn)橐鲂滤帲瑑赡旰?，盧宏韜創(chuàng)建了研發(fā)部門(mén)，和團(tuán)隊(duì)從張江的小洋房辦公室搬到了略顯簡(jiǎn)陋的實(shí)驗(yàn)室，同事笑稱(chēng)“跟著受苦了”。

盧宏韜組建并管理近20人的研發(fā)部門(mén)，具備抗體和生物制劑早期藥物發(fā)現(xiàn)所必要的所有功能，啟動(dòng)了多個(gè)創(chuàng)新的免疫腫瘤抗體項(xiàng)目。在任期間，盧宏韜還成功建立了兩個(gè)抗體藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)：噬菌體展示技術(shù)平臺(tái)和蛋白質(zhì)體內(nèi)擴(kuò)展平臺(tái)。此外，在他的牽頭下，再鼎醫(yī)藥與清華大學(xué)免疫學(xué)研究所達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)藥物，從而助推了再鼎醫(yī)藥三年時(shí)間成功登陸納斯達(dá)克。

 04 “做腫瘤免疫創(chuàng)新藥一直是我的愿望”

選擇在再鼎醫(yī)藥高光時(shí)刻離開(kāi)，這讓很多人不解，但盧宏韜內(nèi)心一直有更想做的事情。

2017年6月，盧宏韜選擇了再次創(chuàng)業(yè)，和紀(jì)曉輝博士聯(lián)合成立了科望醫(yī)藥，專(zhuān)注于自主創(chuàng)新腫瘤免疫治療抗體藥物。紀(jì)曉輝博士為前羅氏全球商務(wù)拓展副總裁，擁有豐富的商業(yè)經(jīng)驗(yàn)，擔(dān)任CEO；自己負(fù)責(zé)研發(fā)管理，擔(dān)任CSO；公司科學(xué)咨詢(xún)委員會(huì)主席沈文彥博士則是抗體工程學(xué)領(lǐng)域的專(zhuān)家，曾任職多家跨國(guó)藥企擔(dān)任抗體工程學(xué)與生物制藥部門(mén)的負(fù)責(zé)人，并且是多個(gè)知名的已上市抗體的主要發(fā)明人。

科望醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)

“現(xiàn)在腫瘤免疫（IO）很熱，找了半天，也沒(méi)有比PD-1更好的東西，科望起步那么晚，為什么還要做IO？”

科望創(chuàng)立之初，很多投資人都曾經(jīng)問(wèn)過(guò)盧宏韜類(lèi)似的問(wèn)題。盧宏韜則表示：其實(shí)IO2.0革命才剛剛開(kāi)始，空間很大，這就是科望的機(jī)會(huì)。

首先，低應(yīng)答率是IO領(lǐng)域存在一大難題。盡管以PD1/PD-L1通路為代表的免疫檢查點(diǎn)抗體在腫瘤免疫治療中取得了巨大成功，但在更多常見(jiàn)腫瘤臨床中的有效響應(yīng)率仍然極為有限，僅在20%甚至更低，其他的患者怎么辦？

其次，無(wú)論是PD-1/PD-L1還是CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)抗體的開(kāi)發(fā)都還是圍繞T細(xì)胞相關(guān)的獲得性免疫的范疇，國(guó)內(nèi)外大批公司扎推研發(fā)獲得性免疫領(lǐng)域，科望則圍繞天然免疫進(jìn)行重點(diǎn)布局。其實(shí)天然免疫是免疫系統(tǒng)的第一道防線(xiàn)，參與殺傷腫瘤及激活獲得性免疫系統(tǒng)，作用至關(guān)重要，也是把冷腫瘤變成熱腫瘤的關(guān)鍵，卻常被忽視。

科望醫(yī)藥目前產(chǎn)品管線(xiàn)（來(lái)源：官網(wǎng)）

 05 同樣的思路，不同的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，這就是創(chuàng)新

PD-L1和4-1BB雙特異抗體

 2018年2月，科望同美國(guó)Inhibrx公司簽署ES101 和 ES102 技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，其中ES101是全球第一個(gè)首創(chuàng)的同時(shí)靶向 PD-L1 和 4-1BB的雙特異抗體新藥。

“為什么會(huì)選擇4-1BB，這個(gè)目前臨床上有很大風(fēng)險(xiǎn)的靶點(diǎn)？”ES101剛拿回來(lái)時(shí)，很多行業(yè)同仁表示出擔(dān)憂(yōu)和不解。

盧宏韜表示科望剛成立時(shí)，想做的創(chuàng)新靶點(diǎn)不少。大家都想找下一個(gè)PD-1，但哪一個(gè)更可能成功，誰(shuí)也說(shuō)不好。4-1BB是和科學(xué)委員會(huì)討論下來(lái)最有可能成功的一個(gè)，因?yàn)?-1BB只表達(dá)在激活的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上，腫瘤微環(huán)境中表達(dá)4-1BB的T細(xì)胞都是識(shí)別腫瘤的特異性T細(xì)胞。如果用4-1BB激活劑來(lái)增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的活性和增殖，效果一定不錯(cuò)。比如用于CART細(xì)胞治療的T細(xì)胞如果帶上4-1BB，活性就好很多。但4-1BB問(wèn)題也很明顯，4-1BB抗體單用在臨床上碰到了肝毒性的問(wèn)題。那么能否設(shè)計(jì)一個(gè)新抗體避免這個(gè)副作用？
如果將其靶向腫瘤微環(huán)境，做個(gè)同時(shí)靶向PD-L1和4-1BB的雙特異性抗體或許是個(gè)可行的策略，即通過(guò)PD-L1抗體把4-1BB抗體導(dǎo)向到表達(dá)PD-L1的腫瘤微環(huán)境?！拔覀儾皇菫榱俗鲭p抗而雙抗?！彼麖?qiáng)調(diào)。

據(jù)悉，ES101實(shí)現(xiàn)了對(duì)免疫細(xì)胞激活的“去閘加油”概念。4-1BB的激活取決于PD-L1抗體先結(jié)合PD-L1，引起簇合反應(yīng)；這樣就巧妙降低了4-1BB的肝毒性問(wèn)題，藥物安全性有望得到大輻提高。ES101目前的臨床進(jìn)度領(lǐng)先于其他同機(jī)理雙抗競(jìng)品，它在臨床前體內(nèi)及體外試驗(yàn)中，已充分顯示出優(yōu)于已上市的PD-1單抗、以及4-1BB單抗與PD-L1單抗聯(lián)合用藥的療效。今后有望成為取代現(xiàn)有的PD-1和PD-L1抗體的IO 2.0的基石產(chǎn)品。

2019年2月和6月，ES101也相繼在美國(guó)和中國(guó)進(jìn)入了一期臨床試驗(yàn)，劃下了科望免疫治療進(jìn)程的重要一筆。

科望醫(yī)藥科學(xué)委員會(huì)，堪稱(chēng)免疫學(xué)領(lǐng)域最強(qiáng)科學(xué)大腦

 CD47還是SIRPα？

 除了ES101，盧宏韜博士介紹了科望其他2個(gè)重磅產(chǎn)品的在研進(jìn)展， 其中一個(gè)靶向CD47-SIRPα的產(chǎn)品。

這也是個(gè)讓人意外的選擇，畢竟國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品布局CD47靶點(diǎn)的企業(yè)倒是不少，但靶向巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白SIRPα卻不多見(jiàn)。

CD47屬于免疫球蛋白家族成員之一，廣泛表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞，SIRPα是CD47的受體，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)CD47-SIRPa信號(hào)通路逃逸巨噬細(xì)胞的免疫監(jiān)視。因此通過(guò)CD47抗體阻斷CD47與SIRPa的結(jié)合可以激活巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的吞噬作用，但CD47在紅細(xì)胞膜表面也有較高的表達(dá)，這就意味著,CD47治療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),會(huì)誤傷紅細(xì)胞，導(dǎo)致出現(xiàn)貧血，同時(shí)由于CD47的廣泛表達(dá)，臨床上抗體需要大劑量才會(huì)有效果，這是目前CD47臨床開(kāi)發(fā)上的倆大瓶頸。SIRPa則主要只存在于巨噬細(xì)胞和樹(shù)突性細(xì)胞表面, 抑制SIRPa基本上不會(huì)引起紅細(xì)胞貧血，同時(shí)也不需要大量的抗體就能達(dá)到效果。

“通路一樣，是不是一定要靶向CD47這個(gè)靶點(diǎn)？其實(shí)不然，我們選擇的是靶向SIRPα，機(jī)理上同樣可以的?！睋?jù)盧宏韜介紹，科望目前擁有全球最好的SIRPα 抗體，動(dòng)物和毒理實(shí)驗(yàn)也都沒(méi)有看到貧血問(wèn)題。

 CD39還是CD73？

 同樣的思路，不同的靶點(diǎn)，這就是創(chuàng)新。這在科望另一款靶向CD39的產(chǎn)品上也有體現(xiàn)。

CD39是外核苷三磷酸二磷酸水解酶，可將ATP水解為ADP或AMP。CD73是5-主核苷酸水解酶，可將AMP水解為腺苷。腺苷是一種功能強(qiáng)大的免疫抑制性分子，能夠抑制CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的活化。

“國(guó)內(nèi)很多企業(yè)都選擇CD73抗體的開(kāi)發(fā)，阻斷在最后一步，這無(wú)可厚非，畢竟國(guó)外也這么做。但科望選擇的是靶向CD39，阻斷在第一步”。盧宏韜如是說(shuō)出了另一個(gè)差異化產(chǎn)品的研發(fā)策略。

其實(shí)從生物學(xué)角度來(lái)說(shuō)，阻斷第一個(gè)酶和阻斷第二個(gè)酶，最終產(chǎn)物都無(wú)法產(chǎn)生。但阻斷CD39可以實(shí)現(xiàn)一劍三雕：即保留了底物ATP的水平（ATP能激活巨噬細(xì)胞和樹(shù)突性細(xì)胞），又阻斷了腺苷的生成，同時(shí)還抑制了Treg（CD39在Treg高表達(dá)， CD73則在Tregs上基本不表達(dá)）?！斑@難道不是一個(gè)靶向腺苷通路的一個(gè)更好的差異化靶點(diǎn)么？”

據(jù)介紹，科望目前已研發(fā)出全球最好的CD39 抗體，目前正在進(jìn)行CMC的開(kāi)發(fā).這是一個(gè)完全自主研發(fā)的產(chǎn)品。

回顧科望10余條具有世界競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品管線(xiàn)中，70%是現(xiàn)有靶點(diǎn)差異化設(shè)計(jì)，30%是完全創(chuàng)新靶點(diǎn)?！拔覀兊氖姑驮妇笆菑拿庖邔W(xué)角度出發(fā)，攻克腫瘤尚未解決的難題，領(lǐng)導(dǎo)下一代腫瘤免疫治療革命。”盧宏韜如是說(shuō)。

如此雄心壯志從公司命名也可窺見(jiàn)一二。在古希臘神話(huà)里，當(dāng)潘多拉打開(kāi)她的魔盒時(shí)，所有的壞分子都飛了出去，只有希望女神Elpis留了下來(lái)慰籍人類(lèi)?？茖W(xué)創(chuàng)新，耕耘希望，這就是科望（Elpiscience）名字的來(lái)源。

更多關(guān)于科望最新在研產(chǎn)品進(jìn)展，盧宏韜博士將在同寫(xiě)意15周年特別活動(dòng)分論壇一：抗體藥物發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新論壇的主題報(bào)告“免疫治療2.0時(shí)代：腫瘤免疫抗體開(kāi)發(fā)策略“中首次對(duì)展開(kāi)分享。

后記

與盧宏韜博士聊天是一件很舒服的事情，拋開(kāi)免疫學(xué)大神和公司老板的外衣，科望的同事私下更喜歡叫他“宏韜“?？蒲兄?，盧宏韜博士愛(ài)旅游，愛(ài)閱讀，會(huì)拉小提琴，喜歡文學(xué)歷史地理，興趣廣泛。每年定期的陪伴父母旅游更是雷打不動(dòng)的習(xí)慣。在創(chuàng)業(yè)家中，有著一顆罕見(jiàn)的純粹心靈。

盧宏韜博士拉小提琴

 個(gè)人簡(jiǎn)介

盧宏韜博士

科望（上海）生物醫(yī)藥科技有限公司

共同創(chuàng)始人、首席科學(xué)官

盧宏韜博士是科望醫(yī)藥 (Elpiscience Biopharma) 的共同創(chuàng)始人和首席科學(xué)官。科望醫(yī)藥是位于上海的腫瘤免疫生物公司，由禮來(lái)亞洲基金、高瓴資本和鼎暉投資聯(lián)合投資。

盧博士師從美國(guó)科學(xué)院院士，美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系主任Richard A. Flavell，在工業(yè)界有二十年的經(jīng)歷，在小分子和抗體開(kāi)發(fā)領(lǐng)域都擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。盧博士曾參與創(chuàng)辦再鼎醫(yī)藥，美國(guó)納斯達(dá)克上市公司，擔(dān)任首席科學(xué)官，幫助再鼎建立完整的產(chǎn)品線(xiàn)并且完成多個(gè)重磅品種的引進(jìn)。在此之前， 他擔(dān)任葛蘭素史克高級(jí)總監(jiān)和首任全球神經(jīng)免疫部門(mén)（Neuroimmunology DPU） 負(fù)責(zé)人，主導(dǎo)GSK中國(guó)研發(fā)中心的神經(jīng)免疫研發(fā)的戰(zhàn)略和執(zhí)行。盧博士在美國(guó)期間在Berlex 及Bayer Schering Pharma 工作，主要負(fù)責(zé)對(duì)自身免疫病和腫瘤的新靶點(diǎn)的鑒定和驗(yàn)證。

參考資料

[1]微信公眾號(hào)同寫(xiě)意（ID：tongxieyi），寫(xiě)意人物丨盧宏韜：腫瘤免疫IO 2.0革命才剛剛開(kāi)始！