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李靖博士在現場做報告 

01抗體藥物發(fā)展概覽

最近，藥渡做了大量的工作來梳理抗體藥物全球的發(fā)展趨勢和中國的研發(fā)情況。

這是全球銷售Top10的藥物。我們看到在2017年、2018年和2019年，抗體藥物的風頭遠遠超過了小分子藥物。抗體藥物的銷售毫無疑問是巨大的。而在90年代末到2006年，十億美元級別的藥物基本都是小分子,以輝瑞的立普妥為代表。它曾一年賣1500億人民幣。到了最近幾年，抗體藥物Humira（修美樂）高居榜首。它在國外每年賣一千多億人民幣，在中國賣得不到一個億。因為中國的病種、用藥習慣和臨床路徑支付系統與國外不同，所以中國市場銷售的格局和國外不同。

FDA新藥審批數量，從1993年的1個，1994年、1995年、1996年都沒有，1997年2個，到了2014年猛增到6個，然后一直波動性地增加?？贵w藥物的發(fā)展從2010年以后就進入了一個迅猛的階段。

這是國內和全球抗體市場的對比，市場規(guī)模差距很大，國內抗體產品過于集中在腫瘤領域?？贵w藥物占本國醫(yī)藥市場的比例，中國只有1%，而美國是16.3%?？梢?，中國抗體發(fā)展才剛剛開始。我們還看到一系列比較好的現象，比如：抗體公司不斷地IPO，榮昌生物在香港上市的表現。

國內抗體藥物市場會越來越好。

分析全球抗體類藥物研發(fā)進展的分布，單克隆抗體仍是主力，ADC（抗體偶聯藥物）和雙特異性抗體藥物比例在增加。

ADC

這是1987年到2019年底ADC（抗體偶聯藥物）專利申請數量。ADC的專利在2003年只有45個，然后不斷攀升到2018年352個，2019年252個。

從2014年到2019年開展臨床數量逐年增加。全球/中國ADC的臨床分布，進入Ⅰ期臨床的ADC，中國有13個，全球有66個，占了全球的20%。進入Ⅱ期臨床的ADC，中國有12個，全球有38個。中國的ADC呈現了加速發(fā)展的態(tài)勢。

ADC進入Ⅱ期及以上的靶點分布，HER2以絕對優(yōu)勢排在第一位。HER2基本成了ADC的練兵場，所有做ADC的公司都在做HER2。

最高研發(fā)階段為臨床Ⅰ期的ADC靶點分布來自藥渡數據庫，可見靶點相對分散，差異化比較顯著。這些靶點里一定有未來的焦點性靶點。

國內的ADC藥物靶點和臨床狀態(tài)分布，HER2占了巨大的部分。國內ADC扎堆嚴重，下一個扎堆靶點會是Claudin18.2，全世界有18個或19個在研，中國就占了13或14個。

為什么國內新藥研發(fā)同質化這么嚴重？因為信息的貧乏。

雙特異性抗體

雙特異抗體的數量在2015年以后開始快速增加。全球/中國雙特異性抗體臨床狀況分布，可見中國已經占有一席之地。

全球雙特異性抗體臨床靶點分析，治療腫瘤的雙特異性抗體占大多數。把T細胞和腫瘤細胞拉到一起的CD3雙抗也占大多數。

其他雙靶點。PD-L1/TGF-β雙特異性抗體，MERK已經披露出來的數據非常好。羅氏的RGFR1/KLB雙特異性抗體，同時結合anti-FGFR1和KLB （co receptor β klotho）后，能模擬FGF21的多種糖脂代謝調控功能（促進降低機體血糖血脂、改善胰島素抵抗、保護胰島β細胞等）。羅氏的FIXa/fix雙特異抗體，可以同時結合FIXa和FX，把兩個蛋白拉到一起激活下游的凝血信號通路，完全模仿了FVIII在體內的作用。羅氏的這兩個雙特異性抗體設計非常巧妙。

CAR-T和雙特異抗體，機制非常接近。同一個靶點，CAR-T是在體外修飾好再輸入體內，雙特異抗體是在體內完成這個動作。所以這也是抗體與CAR-T的跨界競爭。同一個靶點，雙特異抗體在未來肯定會對CAR-T形成一個巨大的壓力。

02 基因泰克（羅氏）抗體藥物布局

以基因泰克為例，梳理一下國外藥企如何布局抗體藥物。這么多年他們是怎么做的？又有哪些值得我們借鑒？

基因泰克被羅氏收購以后，基因泰克如何部署抗體產品？這是基因泰克所有的抗體產品管線，基本都是全人源化的抗體。

臨床在研項目治療領域分布，可見基因泰克開始加碼ADC和雙特異性抗體藥物。我們也看見了失敗和終止。讓人感慨的是，IL17、CD20和PD-1，這些熱門靶點的為什們會放棄？一定是有商業(yè)上的考量。中國很快也會進入這個階段，看到商業(yè)上的挑戰(zhàn)后放棄一些的靶點。

這一張圖我們看到基因泰克對一個靶點的深耕。針對HER2這一個靶點，1998年曲妥珠上市，2012年帕妥珠上市，2013年HER2的ADC上市，然后2019年曲妥珠單抗/透明質酸酶上市。基因泰克的策略是把一個靶點做深做透，因為研發(fā)團隊對這個靶點的理解更深刻，團隊最強大。這一點值得中國企業(yè)借鑒。

CD20靶點的持續(xù)升級換代，一樣可以看到基因泰克不斷地對一個靶點深耕，豐富其產品管線。

VEGFA靶點的產品從腫瘤到眼科的突破，又是這樣的布局，深耕一個靶點，最大化靶點的價值。

04 國內主要抗體企業(yè)透視

進口藥沖擊加劇，國內企業(yè)壓力增大。這是1999-2019年國內抗體藥物上市數量。2018年7個進口藥，2019年8個進口。從最初2000年左右需要三報三批，獲批需要八年左右，到2019年獲批只需要6個月。這么多抗體進入中國，對中國本土的抗體造成很大的壓力。

這些是中國在抗體藥物領域領跑的九個公司。綠色底部分是全世界已有上市產品，中國企業(yè)也在做的靶點。針對PD-1，除了天廣實，其他公司都在做。布局PD-L1有5家企業(yè)，TNF-α也有5家，VEGFA有7家。列在這里的是頭部企業(yè)，后邊跟隨的企業(yè)更多。

同靶點的抗體藥物上市超過6個以后，經濟壓力會很大。例如：今年恒瑞已經推出了3萬多的PD-1抗體，后面還有沒有3萬的？兩萬五的？這就是中國抗體藥靶點同質化扎堆現象。

橘黃色的部分全世界有抗體研發(fā)還沒有上市的靶點。假如中國進入了，就要比速度，比得快我們就做成了first-in-class。信達在這部分的靶點布局有8個，都在Ⅰ期，跟得很快。跟得快還有恒瑞和天廣石。

藥渡有一個預判，這些跟得快的企業(yè)已經進入第二個階段近身跟跑。第一個階段是遠遠跟跑，跟跑上市的或已經到Ⅲ期的。第二個階段是近身跟跑，跟跑未上市的?，F在中國企業(yè)有平行跑的嗎？還看不到例子。

國內企業(yè)主導開發(fā)進入臨床階段的抗體，我們主要梳理了Ⅰ期的29個和Ⅱ期及以上的59個。Ⅰ期的29個里面，母公司上市的有14個，未上市的有15個。這15個還有機會投資。Ⅱ期及以上的59個里，上市的有26個，pre-IPO的4個，剩下的還有未上市的14個。這14個未上市的肯定是眾投。

對國內抗體藥物盤點完之后，藥渡最近對每一個公司都做了一個透視。公司透視分幾個層面，包括：創(chuàng)始人、產品管線、中國的競爭格局、全球的競爭格局等。下面舉四個實例。

第一個例子是鴻運華寧，專注于GPCR抗體創(chuàng)新藥研發(fā)。CEO景博士我給他貼了一個me-only的標簽，因為他的產品，其他的公司還做不了。他的靶向GLP1R的抗體上都帶了一個GLP-1（胰高血糖素樣肽-1），抗體上帶一個linker再帶一個GLP-1。

鴻運華寧在中國很有特點，它不是同質化競爭，是me-only差異化的產品布局。

第二個透視的是上海美雅珂，聚焦在ADC藥物開發(fā)，追求極致的工藝，也是賽道細分化的新秀。上海美雅珂的HER2 ADC藥物（紅框）是細分市場里的領跑者，這比較有特點。

第三個透視的是宜明昂科，原來做CD47，做血液腫瘤，后來布局了一個Fc融合蛋白，能看到他整個雙抗的布局都是圍繞著CD47這個靶點的深耕，構筑了CD47的圍城。

最后一個透視江蘇荃信生物，他聚焦在自身免疫疾病領域，他們是me-too 和fast-follow的踐行者。他們做的這些生物類似藥都跟得很緊，還在Ⅰ期臨床，他們就跟上了。

05 總結

下一個十年，我們何去何從？

信息全球化、同步化，MNC（著名跨國藥企）產品進入中國速度加快，me-too、fast-follow愈發(fā)艱難；

產品的生命周期管理很重要，做深一個靶點勝過蜻蜓點水多個靶點；

加快布局已經POC，但全球未有上市的抗體領域；

在細分賽道上追求頭部，圍繞一個領域或靶點形成產品組合；

避開擁擠賽道，布局中國發(fā)病率高，因支付問題暫時市場未被充分開發(fā)的賽道；

技術成為推動藥物發(fā)展的主動力：換道賽車抑或賽道升級，賽車換代成為突出重圍中的原動力。

參考資料：

[1]微信公眾號同寫意（ID：tongxieyi），寫意報告︱李靖：未來十年如何面向國際，布局中國抗體藥物研發(fā)，https://mp.weixin.qq.com/s/bSCf0XIwrY0UtXhsyT-YdQ