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“你問(wèn)我為什么跋山涉水，不求回報(bào)，只因山外有山，永無(wú)盡頭”，魯博士的詩(shī)作道出了十幾年創(chuàng)業(yè)的艱辛與初衷。作為原創(chuàng)新藥的探路人，微芯的成功在于告訴所有人，在中國(guó)可以做原創(chuàng)新藥，一群有夢(mèng)想的科學(xué)家創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)，為了中國(guó)原創(chuàng)藥的夢(mèng)想去探求1%的商業(yè)轉(zhuǎn)化率，能夠從一片荒蕪走到春暖花開。

 原創(chuàng)新藥專利門檻高  難以被“抄作業(yè)”

 談及微芯生物，不得不提其一戰(zhàn)成名的藥品“西達(dá)本胺”，西達(dá)本胺囊括了多個(gè)“第一”，包括首個(gè)獲批上市的原創(chuàng)化學(xué)新藥——首個(gè)license out的中國(guó)原創(chuàng)藥、首個(gè)登上《華爾街日?qǐng)?bào)》和CCTV《新聞聯(lián)播》頭條的中國(guó)原創(chuàng)藥。

 一系列光環(huán)圍繞，西達(dá)本胺也成為較快納入醫(yī)保的新藥之一。2014年12月，西達(dá)本胺獲CFDA批準(zhǔn)用于外周T細(xì)胞淋巴瘤治療，填補(bǔ)了我國(guó)該治療領(lǐng)域空白。2017年7月被納入國(guó)家醫(yī)保，惠及更多患者。

 魯博士認(rèn)為，對(duì)于西達(dá)本胺等微芯拳頭產(chǎn)品，因其專利期長(zhǎng)，門檻高，其他藥企難以“抄作業(yè)”，這也體現(xiàn)在西達(dá)本胺的專利戰(zhàn)略上。

 截止目前，西達(dá)本胺已在全球范圍內(nèi)申請(qǐng)發(fā)明專利60余項(xiàng)，已獲授權(quán)20余項(xiàng)。其中，西達(dá)本胺化合物發(fā)明專利起到核心保護(hù)作用，西達(dá)本胺晶型發(fā)明專利和制劑發(fā)明專利形成了強(qiáng)有力的外圍專利保護(hù)壁壘，西達(dá)本胺的外周T細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥發(fā)明專利和乳腺癌適應(yīng)癥發(fā)明專利分別對(duì)在中國(guó)已經(jīng)獲批用于外周T細(xì)胞淋巴瘤和乳腺癌治療的兩項(xiàng)適應(yīng)癥起到精準(zhǔn)保護(hù)作用。目前，西達(dá)本胺的外周T細(xì)胞淋巴瘤適應(yīng)癥發(fā)明專利保護(hù)期持續(xù)至2034年，西達(dá)本胺的乳腺癌適應(yīng)癥發(fā)明專利保護(hù)期持續(xù)至2038年。

 在適應(yīng)癥拓展方面，2019年11月，西達(dá)本胺獲NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性、絕經(jīng)后、經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。中康CMH數(shù)據(jù)顯示，西達(dá)本胺片及授權(quán)收入總和2.07億元（截至2020年三季度結(jié)束）。

 而在商務(wù)拓展方面，西達(dá)本胺單藥及聯(lián)合其他抗腫瘤藥物針對(duì)其他血液腫瘤、實(shí)體瘤及HIV的臨床研究正在美國(guó)、日本、中國(guó)及中國(guó)臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)同步開展。首次確證HDAC抑制劑聯(lián)合其他靶向藥物可有效改善腫瘤耐藥，成為全球首個(gè)以實(shí)體腫瘤為適應(yīng)癥獲批的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制類藥物。2020年10月，西達(dá)本胺在日本遞交首個(gè)適應(yīng)癥（成人T細(xì)胞白血?。┬滤幧鲜猩暾?qǐng)并獲受理。

 魯博士表示，這些藥物都是原創(chuàng)性藥物，有足夠的專利保護(hù)期，有很高的市場(chǎng)壁壘，微芯將逐漸開始進(jìn)入到高成長(zhǎng)的軌道。

 西達(dá)本胺這一拳頭產(chǎn)品曾經(jīng)解決了微芯生物的燃眉之急。早期，在2006年，專注于將中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品帶入國(guó)際市場(chǎng)的美國(guó)滬亞公司，看上了微芯生物的西達(dá)本胺，希望得到其海外專利授權(quán)。因?yàn)槲鬟_(dá)本胺尚處于臨床前階段，微芯生物又急需資金紓困，所以專利授權(quán)最終僅以2800萬(wàn)美元完成交易。

 但西達(dá)本胺的專利授權(quán)，讓微芯生物成為了首個(gè)license out的中國(guó)原創(chuàng)藥企，向全世界證明了中國(guó)醫(yī)藥公司的研發(fā)能力。

 正是在早期有了西達(dá)本胺license out的資金，微芯才熬過(guò)了困難的時(shí)刻。經(jīng)過(guò)近二十年發(fā)展，微芯生物的產(chǎn)品線不斷拓展深化，除了有深圳研發(fā)中心，還有成都研發(fā)中心，治療領(lǐng)域也從過(guò)去的腫瘤、代謝性疾病、自身免疫性疾病，擴(kuò)展增加至中樞神經(jīng)疾病、抗病毒領(lǐng)域等等。

 從一片荒蕪到開花結(jié)果   微芯生物見證中國(guó)醫(yī)藥的改革歷程

 西達(dá)本胺等拳頭產(chǎn)品從研發(fā)到獲批上市也經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的十幾年時(shí)光，在這個(gè)過(guò)程中，微芯生物見證了創(chuàng)新藥評(píng)審、注冊(cè)等環(huán)節(jié)的不斷完善。

 “微芯生物初創(chuàng)的年代，國(guó)內(nèi)仍是仿制型占經(jīng)濟(jì)主導(dǎo)。”魯博士回憶道，“在國(guó)內(nèi)做原創(chuàng)藥并不容易，因?yàn)楫?dāng)時(shí)并沒(méi)有相應(yīng)的政策進(jìn)行銜接。

 以MAH為例，2006年，微芯生物希望在中國(guó)推行MAH制度，并先后協(xié)助政府展開調(diào)研，2016年，MAH制度以試點(diǎn)形式落地。根據(jù)原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布的《關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》得知，藥品上市許可持有人與生產(chǎn)企業(yè)得以分離的制度設(shè)計(jì)，使研發(fā)機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)能夠更加專注自身所擅長(zhǎng)的領(lǐng)域。

 2017年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)集團(tuán)整合技術(shù)資源的積極試點(diǎn)政策，同年9月，微芯生物獲批成為全國(guó)首家集團(tuán)整合技術(shù)資源試點(diǎn)政策獲批的藥品上市許可持有人，受托生產(chǎn)企業(yè)為其全資子公司深圳微芯藥業(yè)。這種“集團(tuán)MAH”的模式，通過(guò)對(duì)集團(tuán)內(nèi)部研發(fā)生產(chǎn)部門進(jìn)行資源整合與分工，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)專業(yè)、集約化發(fā)展。

 魯博士稱，現(xiàn)在包括藥品注冊(cè)管理法、醫(yī)保落地、專利法的延伸、降低個(gè)人所得稅、增值稅等領(lǐng)域在改善，這都是國(guó)家層面在鼓勵(lì)創(chuàng)新，重構(gòu)以患者為中心的醫(yī)療保障體系。

 其中，抗癌用藥的稅收優(yōu)惠政策的推動(dòng)也離不開創(chuàng)新藥企的積極推動(dòng)。在2018年的全國(guó)“兩會(huì)”總理記者會(huì)上，李克強(qiáng)總理曾作出“抗癌藥品進(jìn)口稅率力爭(zhēng)降到零稅率”的承諾，同年開始執(zhí)行進(jìn)口抗癌藥關(guān)稅為零、增值稅減按3%征收等措施。

 科學(xué)“帶頭人”十年磨一劍   只為1%的希望

 原創(chuàng)新藥是基于科學(xué)和規(guī)范臨床研究出來(lái)的，缺一不可。經(jīng)歷多年的改革，目前國(guó)內(nèi)臨床Ⅰ期試驗(yàn)還是受創(chuàng)新藥企認(rèn)可，而在關(guān)鍵臨床實(shí)驗(yàn)、臨床方案的設(shè)計(jì)方面雖有提升，但跟海外市場(chǎng)仍有欠缺。

 “即便如此，國(guó)內(nèi)在腫瘤、糖尿病等領(lǐng)域新藥的研發(fā)水平不斷提升，在《柳葉刀》、《自然》等權(quán)威學(xué)術(shù)刊物發(fā)表的文章逐漸增多，這也側(cè)面反映我們?cè)谶@部分領(lǐng)域臨床資源豐富，方案設(shè)計(jì)的優(yōu)化?！痹谡劶皣?guó)內(nèi)臨床研究能力時(shí)，魯博士表示重點(diǎn)體現(xiàn)在臨床方案設(shè)計(jì)的差異和優(yōu)勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)控制以及質(zhì)量規(guī)范方面。

 新藥的研發(fā)是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，過(guò)程坎坷前路充滿未知數(shù)。在魯博士看來(lái)，打贏這場(chǎng)持久戰(zhàn)的核心在于是否具備優(yōu)秀的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)。

 “一個(gè)新藥的開發(fā)需要十多年的時(shí)間，醫(yī)藥行業(yè)里面新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)能轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的幾率只有1%，優(yōu)秀的科學(xué)家才具有洞察能力和遠(yuǎn)見，并結(jié)合從基礎(chǔ)到臨床、應(yīng)用等層面不同類型的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，這樣的帶頭人能區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)及發(fā)展趨勢(shì)的預(yù)判?！?/p>

 魯博士認(rèn)為，原創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程存在太多未知數(shù)，以及失敗的風(fēng)險(xiǎn)，需要科學(xué)的團(tuán)隊(duì)通過(guò)深入研究去發(fā)現(xiàn)科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，并且十年如一日地學(xué)習(xí)與潛心研究。

 這種科學(xué)家精神，跟微芯生物以科學(xué)為導(dǎo)向、以滿足臨床需求為目的價(jià)值觀不謀而合。魯博士強(qiáng)調(diào)說(shuō)，“我們說(shuō)的原創(chuàng)新藥，一定是在某個(gè)領(lǐng)域的治療手段是革命性的，作用機(jī)制是最新的。而且這個(gè)‘新’不僅是‘中國(guó)新’，更要是‘全球新’，這才是原創(chuàng)新藥的核心競(jìng)爭(zhēng)力。真正的創(chuàng)新在于滿足患者的剛性需求?！?/p>

 然而，能夠做到生物醫(yī)藥領(lǐng)域的“中國(guó)新”甚至“全球新”知易行難，不同驅(qū)動(dòng)力的創(chuàng)新藥企發(fā)展路徑也不盡相同。

 魯博士認(rèn)為，對(duì)部分成本控制能力好，走me-too策略不失為從仿制到創(chuàng)新的商業(yè)模式，“而對(duì)燒錢模式為驅(qū)動(dòng)力的企業(yè)而言，必須拓寬融資渠道甚至是全球范圍的融資，但是國(guó)際化的視野是追求原創(chuàng)新藥，所以每個(gè)企業(yè)的決策者必須思考這些戰(zhàn)略性問(wèn)題?！?/p>

 也是因?yàn)椴煌纳虡I(yè)模式，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的發(fā)展出現(xiàn)分化，大致分為以微芯生物為代表的原創(chuàng)新藥，還有是走仿轉(zhuǎn)創(chuàng)道路的藥企。

 “中國(guó)有優(yōu)秀的科學(xué)家、良好的制藥基礎(chǔ)，但模仿取代了創(chuàng)新，只能通過(guò)價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)謀取非常少的利潤(rùn)，處于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈低端，只有探索建立新藥研發(fā)生態(tài)的良性循環(huán)，才能點(diǎn)燃中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新熱情?！痹隰敳┦靠磥?lái)，目前資金、政策、人才供給等各有利因素推動(dòng)下生物醫(yī)藥行業(yè)蓬勃發(fā)展。

 談營(yíng)銷：科研長(zhǎng)跑的“最后一公里”   推廣需要學(xué)術(shù)“基因”

 原創(chuàng)新藥需要科學(xué)家潛心研究，更需要具備學(xué)術(shù)基礎(chǔ)的營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)落地“最后一公里”。近日，微芯生物與海正藥業(yè)達(dá)成戰(zhàn)略合作，將中國(guó)大陸地區(qū)內(nèi)的指定授權(quán)區(qū)域的市場(chǎng)推廣權(quán)益獨(dú)家許可給海正藥業(yè)，海正藥業(yè)據(jù)此向公司支付合計(jì)1億元人民幣的獨(dú)家授權(quán)費(fèi)用。

 原創(chuàng)藥是需要學(xué)術(shù)推廣，海正團(tuán)隊(duì)具備與創(chuàng)新藥企合作的“基因”。2012年，由海正藥業(yè)、輝瑞聯(lián)合出資設(shè)立瀚輝制藥，2017年，高瓴資本通過(guò)旗下平臺(tái)HPPC，受讓輝瑞持有的瀚暉制藥全部股權(quán)。

 魯博士認(rèn)為，研發(fā)是醫(yī)藥創(chuàng)新的驅(qū)動(dòng)力，但是也需要“最后一公里”的營(yíng)銷落地，“銷售不能通過(guò)簡(jiǎn)單的委托代理制來(lái)執(zhí)行，而是應(yīng)該結(jié)合學(xué)術(shù)推廣來(lái)設(shè)計(jì)營(yíng)銷策略，從而帶來(lái)合理的盈利。比如腫瘤產(chǎn)品，如果腫瘤新藥在某方面有一定程度的改善，相對(duì)來(lái)說(shuō)其競(jìng)爭(zhēng)力還是很強(qiáng)的?！?/p>

 而原創(chuàng)新藥不僅需要學(xué)術(shù)推廣，也需要藥企建立自身的營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)?！拔⑿旧锏臓I(yíng)銷隊(duì)伍并沒(méi)有簡(jiǎn)單分為市場(chǎng)、醫(yī)學(xué)和學(xué)術(shù)，因?yàn)閯?chuàng)新藥首先是醫(yī)學(xué)循證去支持營(yíng)銷策略，并且要綜合考慮不同疾病的發(fā)病、診斷以及治療藥品競(jìng)爭(zhēng)格局現(xiàn)狀，以及藥品短期的收支財(cái)務(wù)把控能力?！?/p>

 學(xué)術(shù)的深入推廣以及營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)的完善，從“零到一”的建設(shè)給微芯生物帶來(lái)穩(wěn)步發(fā)展的成效。截至2020年，微芯是1個(gè)藥兩個(gè)適應(yīng)癥，預(yù)期四年后是3個(gè)藥6個(gè)適應(yīng)癥，未來(lái)幾年?duì)I收高增長(zhǎng)可期，“從零到一的過(guò)程是最困難的，微芯從開始設(shè)立就定位只做原創(chuàng)新藥不做仿制藥，以虧損十年為代價(jià)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)一心一意腳踏實(shí)地做原創(chuàng)藥?！?/p>

 談投資：“適度泡沫是好事，希望資本追求長(zhǎng)期回報(bào)”

 最近幾年，得益于中國(guó)資本市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新企業(yè)的包容性，中國(guó)的創(chuàng)新藥市場(chǎng)龐大、資金充足，醫(yī)療政策趨向完善。特別是從去年開始，科創(chuàng)板的施行和港交所18A的成熟，讓創(chuàng)新藥有了更通暢的融資渠道。

 這也在資本市場(chǎng)上帶來(lái)了肉眼可見的退出路徑，以及泡沫的多層次承載方式?？萍济?、基本面、流動(dòng)性、資本市場(chǎng)都具備了，泡沫自然洶涌澎湃而來(lái)。

 “有適度的泡沫是好事，沒(méi)有泡沫就沒(méi)有熱度。”對(duì)于當(dāng)下國(guó)內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的投資熱度，魯博士作出如此評(píng)價(jià)。

 回顧微芯生物的上市，也是創(chuàng)新藥企借力資本市場(chǎng)發(fā)展的縮影。2017年魯博士曾以微芯生物為例與港交所交流，建議其允許虧損醫(yī)藥企業(yè)上市。同年證監(jiān)會(huì)帶隊(duì)到微芯生物調(diào)研，當(dāng)場(chǎng)即表示中國(guó)資本市場(chǎng)應(yīng)該進(jìn)一步改革，包容像微芯生物這樣的創(chuàng)新企業(yè)。隨后科創(chuàng)板推出，微芯生物上市迎來(lái)破冰，并成為首家過(guò)會(huì)的科創(chuàng)板企業(yè)。

 作為原創(chuàng)藥第一個(gè)吃螃蟹的人，微芯生物在其發(fā)展過(guò)程中，風(fēng)險(xiǎn)資本也成為其不可或缺的合作伙伴。

 以西達(dá)本胺為例，西達(dá)本胺作為一款罕見病創(chuàng)新藥獲批上市，這在中國(guó)的藥政審批歷史上是沒(méi)有的。這也讓很多投資方看到在中國(guó)做原創(chuàng)新藥是可以成功的，風(fēng)險(xiǎn)資本也開始再度關(guān)注原創(chuàng)新藥的公司。

 雖然，目前各路投資機(jī)構(gòu)對(duì)創(chuàng)新藥企融資青睞有加，但主要集中pre-IPO及退出機(jī)制清晰的項(xiàng)目，相對(duì)而言天使輪的投資機(jī)構(gòu)還很少。

 “希望投資者也能關(guān)注企業(yè)對(duì)社會(huì)的貢獻(xiàn)，而不僅僅追求pre-IPO等短期回報(bào)較快的項(xiàng)目?！濒敳┦空J(rèn)為，對(duì)于醫(yī)療行業(yè)從業(yè)者來(lái)說(shuō)，研發(fā)出治病救人的好藥是原創(chuàng)藥企發(fā)展的底層邏輯，在這基礎(chǔ)之上我們持續(xù)發(fā)展核心技術(shù)、創(chuàng)造價(jià)值、回報(bào)股東，保證企業(yè)持續(xù)發(fā)展。

 談新藥國(guó)際化：“‘一帶一路’加強(qiáng)ICH數(shù)據(jù)互認(rèn)”

 在臨床技術(shù)優(yōu)化、資本驅(qū)動(dòng)等多因素共同助推下，國(guó)內(nèi)原創(chuàng)新藥話語(yǔ)權(quán)日漸提升，中國(guó)于2017年加入藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH），ICH又稱作醫(yī)藥界的WTO。ICH的各成員對(duì)一致遵守的標(biāo)準(zhǔn)指南互認(rèn)，免去了很多進(jìn)出口的再注冊(cè)程序，加速藥品創(chuàng)新和上市。而作為醫(yī)藥界的全球技術(shù)標(biāo)桿，ICH集中了國(guó)際上有經(jīng)驗(yàn)的藥品審評(píng)和研發(fā)方面的專家，ICH成員的產(chǎn)值占據(jù)世界醫(yī)藥總產(chǎn)值的80％，其研發(fā)費(fèi)用占據(jù)世界藥物研發(fā)總投入的90％。

 魯博士認(rèn)為，加入ICH讓中國(guó)市場(chǎng)跟海外研發(fā)管理標(biāo)準(zhǔn)的接軌，對(duì)中國(guó)藥企是好事，在ICH數(shù)據(jù)互認(rèn)的語(yǔ)境下，國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)一步鼓勵(lì)境外原研藥上市及中國(guó)參與全球同步開發(fā)，這不但有利于制藥外企將更多新藥帶到中國(guó)，也利于本土企業(yè)利用審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)境外數(shù)據(jù)的認(rèn)可，加快國(guó)外項(xiàng)目的引進(jìn)。

 在加入ICH之前，國(guó)內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)也不被其他國(guó)家認(rèn)可接受。在中國(guó)進(jìn)行原創(chuàng)藥研發(fā)，如果首先在中國(guó)上市，再進(jìn)入其他國(guó)家之后并不容易，需要連續(xù)做一期二期三期實(shí)驗(yàn)，成功率并不高。

 魯博士建言，ICH需要國(guó)家層面去推動(dòng)，并通過(guò)“一帶一路”機(jī)制讓中國(guó)的新藥走向世界。在加入ICH之后，采用國(guó)家認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)業(yè)水平將進(jìn)一步提升，在中國(guó)批準(zhǔn)上市的原創(chuàng)藥在進(jìn)入其他國(guó)家時(shí)，希望通過(guò)ICH能夠數(shù)據(jù)互認(rèn)、減少重復(fù)?！?/p>

參考資料：
[1]微信公眾號(hào)新康界（ID：XKJ0101），專訪魯先平： 從一片荒蕪走到春暖花開 一位醫(yī)藥創(chuàng)新“騎士”的十年心路，https://mp.weixin.qq.com/s/9Ud_F2KXhrSKv6z6dlZtug