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張霽小傳

畢業(yè)于北京師范大學化學系有機化學專業(yè)(M.S)，獲得University of Victoria 有機化學博士學位(Ph.D)。 
1997 至2011 年，先后任職于美國雅培藥業(yè)(Abbott), 輝瑞藥業(yè)(Pfizer) Ann Arbor 研發(fā)中心和百時美施貴寶制藥(Bristol-Myers Squibb), 擔任藥物研發(fā)化學家、資深科學家和研究員。在藥物合成、API 的工藝創(chuàng)新與生產、技術轉移和綠色制藥等領域擁有近20 年的研發(fā)管理經驗。2000 年獲得雅培制藥首席執(zhí)行官(CEO) 頒發(fā)的主席獎，2006 年獲得輝瑞制藥Ann Arbor 研發(fā)中心創(chuàng)新獎。

他說，優(yōu)雅的工藝化學應該是將陽春白雪的一流化學轉變?yōu)橄吕锇腿四懿倏氐那{。它似行云流水，過程又不失跌宕起伏;峰回路轉，以合理統(tǒng)一而形成美妙。它能化繁為簡，化負為正，化險為夷，變廢成寶，接近自然而成就綠色。它注重細節(jié)和管控，講求策略和優(yōu)化，落實安全和可行放大，追求最大的社會和經濟效率。

他把合成工藝看成是藝術的創(chuàng)新。這也是他一路走來的追求。

接受挑戰(zhàn)，追求卓越

在回國進入東陽光之前，張霽在美國雅培制藥、輝瑞制藥和百時美施貴寶制藥的工藝部門工作了十四年, 參與了數(shù)十個新藥的早期研發(fā)和后期的工業(yè)化過程。他說他是幸運的，能在世界一流的藥業(yè)工作并且和世界上最好的藥物化學家一起分享成功和品嘗失敗。

說起往事，張霽聊起了他在雅培的那段時光，由于在抗癌藥物ABT-546 和抗炎藥物ABT-963 工藝研發(fā)的卓越貢獻，他獲得了雅培主席獎，這時候世界排名第一的輝瑞制藥也向他拋出了橄欖枝，當時的輝瑞制藥手中有世界第一品牌的Lipitor 和革命性的ED 用藥Viagra ( 偉哥)，接受還是不接受這份誘人的工作呢？正矛盾之時，雅培的領導找到了他，希望他接手一位印度裔科學家的一個項目，原來在咪達唑侖的生產過程中，工藝放大后不僅產率低，而且雜質是黑色粘稠狀的聚合物，無法分離出產物; 但在小試中并不存在這樣的困難，重復多次又每次失敗的印度裔科學家找不到答案，心灰意冷地打了退堂鼓。考慮再三，張霽接受了挑戰(zhàn)，跟輝瑞HR 部門領導商量后，他推遲了加盟輝瑞的時間。功夫不負有心人，經過認真的機理分析和邏輯的排除法，在短短的1 個月中，他終于找到了問題的關鍵，并通過一個簡單的補救方法和操作變更，又在短短的三個月內便成功地完成了工業(yè)化過程。張霽說, 活用并巧用綠色的疊縮工藝就是從這個意外接手的項目獲得靈感的。

手性藥物, 尤其是小分子的手性脂肪族氨基酸的不對稱合成和工藝開發(fā)也是極富有挑戰(zhàn)性的。在輝瑞制藥密西根實驗室，張霽和他領導的團隊接手了許多難度極大的藥物分子工藝開發(fā)，其中也包括了重磅炸彈普瑞巴林的備選化合物。當時新藥采用的關鍵中鍵體是手性醛，不僅穩(wěn)定性差，在堿性條件下易消旋，而且沸點低, 揮發(fā)性大不易蒸餾收集，根本無法提供足夠量的試驗藥物。所以他主張并實施了以穩(wěn)定性好的手性酸的新路線，通過制備酮酸酯中間體等一系列步驟，成功并迅速地制備了API，順利完成了臨床試驗。說到這，張霽聯(lián)想到上世紀九十年代初，他曾為《化學通報》寫過一篇題為《科里教授的合成藝術》的的文章（科里為諾貝爾化學獎得主），想不到數(shù)年后在輝瑞制藥見到這位合成大師，作為輝瑞長期顧問的科里教授點評和贊同我們對普瑞巴林備選化合物合成路線的創(chuàng)新，說: “這就是邏輯！”

張霽說熱愛是最好的老師，創(chuàng)新離不開異想天開和腳踏實地。要勤于思考，享受實驗。要與時俱進就要不斷更新自我。他一直保留著網(wǎng)絡上閱讀化學領域專業(yè)期刊的習慣。他說這些年有機化學的進展迅猛，綠色催化的化學新手段和轉換增多不少，如果說鈀催化的Suzuki 交叉偶聯(lián)，Negishi 交叉偶聯(lián)，Heck 交叉偶聯(lián)和烯烴關環(huán)復分解反應(RCM) 對藥物合成和工藝創(chuàng)新幫助很大的話，那么也許若干年后，更加綠色的C-H 官能團化，尤其是采用便宜易得、毒性很小的銅催化反應更適宜工藝研發(fā)和工業(yè)化過。

偶遇糠鹵酸：續(xù)十年因緣

糠鹵酸(Mucochloricacid 和 Mucobromic acid) 是簡單、便宜易得的兩個多官能團高度不穩(wěn)定的小分子，最初的報道能追溯到1890 年的德國。上世紀五十年代初，耶魯大學的Wasserman 教授對其開環(huán)和閉環(huán)結構互變和光譜性質在JACS 發(fā)表四篇論文后，幾十年來對糠鹵酸都無人問津。張霽初遇糠鹵酸是在雅培的一個藥物研發(fā)項目，但是再續(xù)因緣是在輝瑞的日子里。經過認真仔細的思考和判斷，他發(fā)現(xiàn)首先將最活潑的半縮醛結構進行轉換成不飽和內酰胺或內酯是復興糠鹵酸化學的關鍵。這樣就破解了糠鹵酸多反應點和穩(wěn)定性差的難題。經過近十年的不懈努力, 研究取得了一流的成果，共開發(fā)了11個糠鹵酸的新反應，以第一作者發(fā)表了數(shù)十篇高水平研究論文，并且成功應用于藥物Keppra, Vioxx, Pergabalin 和數(shù)個候選藥物的合成，根據(jù)SciFinder檢索，在糠氯酸和糠溴酸研究領域，張霽發(fā)表的論文數(shù)和研究成果排名第一。鑒于糠鹵酸的用途廣泛, 輝瑞制藥也破天荒地允許他招收并指導博士后, 進行這方面的研究。

他說跨國藥業(yè)是鼓勵和支持創(chuàng)新的。許多有機化學的進步都是和藥物研發(fā)有關聯(lián)的，例如最早最成功的手性相轉移催化反應就是上世紀八十年代的Merck 工藝部門開發(fā)的，而許多世界級的有機合成大師也常常受聘為藥業(yè)的研發(fā)顧問。這樣有機合成的理論和實踐也得到了很好的融合與發(fā)展。

從中國仿造向中國創(chuàng)造的躍遷

也許是早年畢業(yè)于并任教于北師大化學系的緣故，他認為傳道授業(yè)解惑也是他應盡的本份，回國后他在東陽光從事指導新藥和仿制藥工藝的過程中，他把培養(yǎng)中國本土藥物研發(fā)人才當做自己應盡的任務。親自收集編寫和講授藥物工藝研發(fā)基礎教程，培養(yǎng)年輕的科技骨干。他多次受邀訪問大專院校和科學院所，講述藥物研發(fā)的甜酸苦辣，鼓勵更多的優(yōu)秀人才脫穎而出。他說他愿意當鋪路石，讓年輕人茁壯成長。

最后張霽笑著說, 從芝加哥的雅培制藥到密西根的輝瑞制藥，以及2007 年進入新澤西的施貴寶制藥，這十幾年他搬了三次家賣了兩次房，從西往東游歷了半個美國，最后他又回到廣東，一個養(yǎng)育他長大的家鄉(xiāng)，他看好東陽光的前景和中國制藥的未來，一江春水向東流，有一天中國制藥一定能從中國仿造向中國創(chuàng)造的方向躍遷，這就是上天給他的機遇和使命。那時候他也許還會想起許多年前在美國密西根的Shopping Mall, 兒子Raymond 和女兒Katherine 看著家電產品喃喃自語的情景：“什么東西都Made in China，美國人干什么了啦？”

參考資料：

[1]同寫意，作者：譚敏、陳增江