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藥物最開始是從哪里來的

現(xiàn)在上市的醫(yī)藥超過60%都跟天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和信息相關(guān)聯(lián)，所以在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，天然產(chǎn)物是新藥的重要源泉。

這些年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)新藥數(shù)量在逐年降低，但天然產(chǎn)物藥物數(shù)量保持穩(wěn)定。從另一角度說明天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的作用很重要。

1940s—1960s是基于天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)的黃金年代。最開始的藥物主要是從天然產(chǎn)物中提取的，例如盤尼西林和鏈霉素，并已經(jīng)對人類生活和健康產(chǎn)業(yè)起到很大的影響。

1980s組合化學(xué)和高通量篩選新技術(shù)興起，天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)受到一定影響。組合化學(xué)的構(gòu)想是在實驗室里合成化合物，不需要從植物或者動物體內(nèi)去分離天然產(chǎn)物。因此，當(dāng)時很多大的制藥公司裁減了基于天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)的項目，轉(zhuǎn)戰(zhàn)組合化學(xué)的工作，希望通過組合化學(xué)發(fā)現(xiàn)更多的藥物。從幾十年的發(fā)展過程來看，組合化學(xué)確實在藥物發(fā)現(xiàn)過程中起了很大促進(jìn)作用，但并不是決定性作用。

近幾年，業(yè)內(nèi)重新思考怎樣才能真正找到有效的藥物時，大家開始重新認(rèn)識到天然產(chǎn)物是藥物發(fā)現(xiàn)非常關(guān)鍵的資源。很多公司也陸續(xù)回到天然產(chǎn)物相關(guān)藥物發(fā)現(xiàn)的工作中。我國科學(xué)家屠呦呦基于天然藥物發(fā)現(xiàn)青蒿素可以治療瘧疾，并獲得諾貝爾獎，從一個新的高度詮釋如何從天然產(chǎn)物中來發(fā)現(xiàn)更好的藥物，為人類的健康服務(wù)。

天然產(chǎn)物與新藥發(fā)現(xiàn)

天然產(chǎn)物是指動物、植物、昆蟲、微生物和海洋生物的次級代謝產(chǎn)物，通常都是比較單一的化合物，具有非常好的藥物特征，包括結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性，高選擇性和特異性的藥理活性、新穎的作用機(jī)理。

當(dāng)然，天然產(chǎn)物作為藥物也有很多的挑戰(zhàn)。一般天然產(chǎn)物來源于植物或者動物，自然界含量比較低，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成難度比較大，實現(xiàn)量產(chǎn)有一定的難度。另外，其自身成藥性較差，安全性和專一性還有待提升。

基于天然產(chǎn)物的藥物發(fā)現(xiàn)跟我們以往的藥物發(fā)現(xiàn)相似，只是這個藥物發(fā)現(xiàn)過程的起點(diǎn)來源天然產(chǎn)物。根據(jù)相應(yīng)藥物發(fā)現(xiàn)的戰(zhàn)略規(guī)范，針對一個疾病找到一個靶標(biāo)來開展相應(yīng)工作，優(yōu)化天然產(chǎn)物的藥用活性，通過合成、篩選、分析、設(shè)計、評估，最終把控好臨床上市。這是一個比較漫長的過程，需要耗費(fèi)一定的時間和資金。

基于天然產(chǎn)物的藥物發(fā)現(xiàn)策略

天然產(chǎn)物是從哪里來的？實際上，這是通過很多基因組，相當(dāng)于生物合成機(jī)器或者生物合成工廠來產(chǎn)生的。用生物體來合成的好處是可以進(jìn)行一些復(fù)雜的合成，這些產(chǎn)物在實驗室不容易做成。這個工作能夠開展的原因是分子生物學(xué)相關(guān)的基因技術(shù)得到巨大發(fā)展，使我們能夠用基因工程的方法改變生物體的生產(chǎn)工廠，得到更好的產(chǎn)出。

修飾合成天然產(chǎn)物的某些中間環(huán)節(jié)，可能會得到一些新的，有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的天然產(chǎn)物，更好的進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)。這是藥物發(fā)現(xiàn)比較新、熱的理念，還屬于比較早期的階段，以后會有更多、更好的技術(shù)和工作呈現(xiàn)出來。

傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)過程之后，會通過全合成或者半合成過程改造結(jié)構(gòu)，通常在實驗室或者工廠開展這項工作?，F(xiàn)在上市的很多藥物大多是通過全合成或半合成的方式來實現(xiàn)的。

化學(xué)技術(shù)推動藥物發(fā)現(xiàn)

藥物化學(xué)家發(fā)展了很多優(yōu)秀的化學(xué)方法，改造藥物結(jié)構(gòu)找到更好的藥物，化學(xué)家在這里起到了很關(guān)鍵的作用。

合成化學(xué)家也發(fā)展了很多優(yōu)秀的化學(xué)方法，能夠更有效、更快的合成一些天然產(chǎn)物，將復(fù)雜的合成工藝簡化，縮短時間，提高合成概率。化學(xué)技術(shù)的改革為天然藥物的發(fā)現(xiàn)過程提供了很好的幫助和支柱。

在天然產(chǎn)物全合成或半合成的過程中，從天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中得到靈感，合成新的類似化合物，與天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似，但不完全一樣，可能還會有更好的作用。

展望

天然產(chǎn)物是新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉?；诨蚪M學(xué)的生物合成策略將產(chǎn)生大量新的次級代謝產(chǎn)物用于藥物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。天然產(chǎn)物新合成技術(shù)與策略將促進(jìn)基于天然藥物的化合物庫的建立，藥物的優(yōu)化與全合成。天然產(chǎn)物合成化學(xué)、藥物化學(xué)以及藥理學(xué)的有效結(jié)合將極大提高新藥研發(fā)的成功率。

賀耘

重慶市百人計劃專家

重慶大學(xué)藥學(xué)院特聘教授

博士生導(dǎo)師

重慶大學(xué)創(chuàng)新藥物研究中心主任

20余年來，賀耘教授一直從事癌癥、抗病毒、糖尿病及代謝病創(chuàng)新藥物研究及產(chǎn)業(yè)化工作，作為發(fā)明人申請專利100余項，30余項專利獲美國授權(quán)，發(fā)表研究論文70余篇。創(chuàng)建重慶兩江藥物研發(fā)中心有限公司、重慶柳江醫(yī)藥科技有限公司、重慶華質(zhì)醫(yī)藥檢測技術(shù)有限公司等企業(yè)。

參考資料：

[1]微信公眾號火石創(chuàng)造（ID：firestone-link），賀耘教授：基于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥物研發(fā)，https://mp.weixin.qq.com/s/LLp532fxsfP-1n_ObZVgTw