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6月6日，化學(xué)家根岸英一在美國去世，享年85歲。根岸英一因在“有機(jī)合成中的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)”方面做出的貢獻(xiàn)分享2010年諾貝爾化學(xué)獎。Credit: Purdue University | 圖源：https://cen.acs.org/people/obituaries/Nobel-laureate-Ei-ichi-Negishi-dies-at-85/99/web/2021/06

6月7日， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療阿爾茨海默癥（AD）的阿杜那單抗 (aducanumab) 在全球業(yè)界引起很大反響。在前一天，2010年諾貝爾化學(xué)獎得主根岸英一（Ei-ichi Negishi）去世，享年85歲。根岸英一生前為美國普度大學(xué)教授，參入開創(chuàng)的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)為全球化學(xué)家們提供了便捷而有效的工具，在醫(yī)藥和電子化學(xué)品領(lǐng)域影響深廣。鮮為人知的是根岸英一也是位阿爾茨海默癥患者。

在這篇文章中，泰勵生物科技（上海）有限公司董事長、在國際藥廠有著多年科研管理經(jīng)驗(yàn)的張彥濤博士，追溯了他在導(dǎo)師根岸英一身邊的時光以及所受的訓(xùn)練，也表達(dá)了對FDA越過專家委員會意見而批準(zhǔn)阿杜那單抗的擔(dān)憂。

6月7日， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布批準(zhǔn)渤健（Biogen）開發(fā)的阿杜那單抗 (aducanumab) ，成為阿爾茨海默?。ˋD）近20年來的首例獲批新藥。因?yàn)槲以谝患以诎柎暮ＤY領(lǐng)域?qū)覕覒?zhàn)的國際藥企工作多年，朋友們問起我對FDA逾越專家委員會的意見而批準(zhǔn)該藥的看法。正考慮此舉對各利益相關(guān)者的影響時，我收到復(fù)旦大學(xué)麻生明教授轉(zhuǎn)來的消息，得知罹患此癥的根岸英一先生（Ei-ichi Negishi）在前一天去世。大家非常難過，還差一個多月就是他86歲生日。

我第一次接觸Negishi這個名字還是在讀大二時。老師征集學(xué)生志愿者給同學(xué)們講幾個Seminar。 我選擇了給大家介紹硼烷， 因?yàn)樗谥T多化學(xué)試劑中獨(dú)樹一幟，又沒被包括在那時的教科書中。準(zhǔn)備演講的過程中，我發(fā)現(xiàn)有機(jī)硼化學(xué)的奠基人H. C. Brown 的兩大弟子，Ei-ichi Negishi 和 George Zweifel 為之貢獻(xiàn)頗多。這一年，Brown因硼化學(xué)與 George Witting 因烯烴合成共享了諾貝爾化學(xué)獎。

大學(xué)畢業(yè)后我考取了CGP了獎學(xué)金，慕Brown之名到了普度大學(xué)，他卻已半退休不再收研究生。70多歲的他每天都來上班，開著一輛紅色的道奇車停在化學(xué)樓前的專用停車位，那是他得了諾獎后系里劃給他的。專用停車位可能是美國學(xué)校教授們希望獲得諾獎的主要動力。當(dāng)年Robert Burns Woodward（1917-1979，1965年諾貝爾化學(xué)獎得主）得獎時，哈佛也在院子里給他劃了個停車位，油漆成他所鐘愛的天藍(lán)色。

除Brown 外, 普度那時的有機(jī)化學(xué)陣容也非常強(qiáng)。Bob Benkeser 是有機(jī)硅的大拿， Benkeser還原反應(yīng)的本尊。Phil Fuchs 是 Corey-Fuchs 反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)者，我的逆合成設(shè)計基本是從他那里學(xué)來的。Bill Truce是Truce-Smiles重排反應(yīng)的前一半；Nathan Kornblum是Kornblum氧化反應(yīng)的發(fā)明人；搞計算化學(xué)的 Bill Jorgensen 還沒轉(zhuǎn)去耶魯。系主任 Harry Morrison 教我們高等有機(jī)化學(xué)，2010年我曾陪他舊地重訪二戰(zhàn)時猶太人在上海虹口區(qū)的避難區(qū)（Ghetto，又譯為 “隔都”）所在地，就在四行倉庫的西邊。最近還非常偶然讀到他的一篇光化學(xué)文章。教雜環(huán)化學(xué)的是 Dale Boger, 我后來的論文委員會成員。

我從小就對各種工具感興趣，選導(dǎo)師時也就限定幾個做合成方法學(xué)的教授。如果說當(dāng)初選擇學(xué)化學(xué)是因?yàn)殓娗橛诨瘜W(xué)家可以制造出世界上從未有過的物質(zhì)的能力，那么合成方法學(xué)基本就是制造新物質(zhì)的工具制做和發(fā)明者。我按約去見Negishi，他從辦公桌后站起來，非?？蜌獾毓噶酥该媲澳前岩巫诱埼易隆Ｄ巧厦鎱s有一大摞灰色封面的JACS（美國化學(xué)會志，他讀的唯一雜志）。我抱起那堆雜志卻不知放在哪里，就擱在腿上和他談了半個小時。后來有人力資源專家告訴我說，椅子上放個東西，看來人如何處理是常用的一個面試技巧。但我相信Negishi未諳此技，因?yàn)樗χぐl(fā)我對交叉偶聯(lián)的熱情。當(dāng)我問及他對研究生的期望時，他的回答非常簡潔：把課程學(xué)好，把實(shí)驗(yàn)做好就行了。我把那堆JACS放回椅子上時就基本決定加入他的實(shí)驗(yàn)室了。

我是Negishi組里第一個大陸來的學(xué)生。臺灣來的羅芬臺師兄的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)做完，躲在家里寫論文，把全套實(shí)驗(yàn)設(shè)備和書桌傳給了我。我問他，老板是否如坊間傳聞的那樣是個 slave driver？ 羅師兄說：還可以啦，但如果你是個slave, 他就非常地driving。但當(dāng)時我尚不知道Negishi的兩個期望的相容性和可操作性都非常地差, 而且他所說的把課程學(xué)好意味著保持全A的成績。

第一個學(xué)期以后，當(dāng)我告訴Negishi我跟Kornblum教授上的高等反應(yīng)機(jī)制的課程得了個B時，他的臉色跟我的胃都很不舒服，他說Brown的學(xué)生 Richard Larock 當(dāng)年就得過全A，令我頗有點(diǎn)有辱師門的感覺。其實(shí)，Kornblum要求的兩門預(yù)備課程我都沒上過。但這是他最后一次授課，冥冥中我覺得他會把畢生所學(xué)傳給最后一堂學(xué)生，就求到了特許。

Kornblum講課總是點(diǎn)到為止，常提前下課，除了給分比較小氣外，大家都很嗨皮。感謝大學(xué)時的基礎(chǔ)，一學(xué)期下來成績倒也一直名列前茅，但最后一次考試卻因忙著做實(shí)驗(yàn)沒讀要求的文獻(xiàn)而折戟沉沙。我沮喪之余，去找 Kornblum理論。老頭說，這是我退休前上的最后一門課，給你個B是我所能給你最好的禮物，我每次給太太買輛新車，都會找機(jī)會蹭點(diǎn)漆去，然后她就開著很開心。你沒有上前兩門課就想走捷徑，考了第3名應(yīng)該很自豪，你就把這第一個B當(dāng)作你普度人生中蹭掉的第一塊漆好了。

Kornblum的化學(xué)功力確實(shí)深厚，可我對他這一通哲學(xué)卻毫無共鳴。只好再接再厲，又蹭了兩塊漆后才體會到他的意思。但Negishi對分?jǐn)?shù)卻一直非?？粗兀J(rèn)為這是對一個學(xué)生的智力和努力最簡單的衡量；分?jǐn)?shù)差只有幾種可能：要么你笨，要么你不 care，要么你不抗壓，一考試就拉肚子。多年后我回母校招聘，他會說， XXX可以考慮，幾乎全A的哦；YYY你要仔細(xì)看看，GPA還不如你的。

我第一次用硼烷時，在冰箱深處找到一瓶陳年存貨。為確定其質(zhì)量，滴定時需要準(zhǔn)確的大氣壓力然后按波義爾定律計算其當(dāng)量。我跑到樓下 Brown的實(shí)驗(yàn)室，他那里墻上有一個古老卻非常精密的氣壓計。正值午飯時間，實(shí)驗(yàn)室空無一人，我正記錄下讀數(shù)，卻聽到一個低沉的聲音問道“你在這里干什么？” 回頭一看，卻是Brown老先生本人。我說我來檢查一下壓力。他說：“這里壓力總是很大，可我一個人都找不到！” 然后跟我講起他發(fā)明這個滴定方法的由來及其他一些往事。我印象最深的是他強(qiáng)調(diào)好的化學(xué)家必須學(xué)會自己吹玻璃儀器。

有一天，系里的核磁（NMR）機(jī)房門外貼了一張告示，說有人把化合物灑到儀器探頭里啦，請肇事者馬上聯(lián)系NMR主管瓊斯博士。過了兩天無人應(yīng)召，瓊斯就從探頭上搜集了些東西下來，做了個核磁，把譜圖貼在走廊里，在全系范圍內(nèi)懸賞揭發(fā)嫌疑犯。賞金為200分鐘的核磁使用時間。我也湊上前去看，天哪，怎么可能，是我的化合物，圖譜上每一個化學(xué)位移和耦合系數(shù)都在對我大喊大叫！

我急忙跑回實(shí)驗(yàn)室，找到了那根NMR樣品管，發(fā)現(xiàn)內(nèi)存的樣品已經(jīng)快滲光了，因?yàn)樵诠茏咏撞坑幸唤z細(xì)微的裂縫。這樣品管已經(jīng)重復(fù)使用了好多次。極可能是我做測試時，由于高速旋轉(zhuǎn)的離心力，樣品通過裂縫給甩出來落到探頭上。所以那段時間系里很多人可能都在琢磨他們自己的樣品中這個不明雜質(zhì)的生成機(jī)理。

我把這根管子拿給瓊斯看。他對管子狀態(tài)的偶然性和我的推理根本沒有興趣，而我想領(lǐng)取懸賞的嘗試更使得他無比憤怒，因?yàn)樗恢軄砭蜎]心思干別的事，花了整個周末將儀器拆開，清理，并實(shí)施法醫(yī)偵察。他撕下墻上的光譜，沖進(jìn)Negishi的辦公室大喊大叫，再三重申不能重復(fù)使用這種廉價差勁的管子，必須嚴(yán)懲這種差勁的學(xué)生（其實(shí)也很廉價），等等。Negishi非常冷靜地等他喊完，然后說， I hear you, and will investigate。瓊斯離開后，Negishi叫我?guī)蠄D譜去他的辦公室，開始了他的investigation。只見他把兩張圖譜并排放置，又上下放置，然后重疊起來，對著日光燈檢查良許，說：“看看人家這譜圖做的，這么漂亮的峰形和基線！他才搜集到丁點(diǎn)樣品？要好好向他學(xué)習(xí)如何調(diào)試儀器 （shimming）！”

Negishi 是我生命中影響最深的人之一。我剛到普渡時是個20歲的毛頭小子，理論基礎(chǔ)雖然還算扎實(shí)，但終究沒有受過系統(tǒng)性的科研訓(xùn)練。耳聞目睹下，自覺不自覺地在可塑性最高，學(xué)習(xí)曲線最陡的幾年受到他各方位的影響。以下是幾個受益終生的體會：

一、邏輯。困惑時，回歸到你確定的事實(shí)，確保你的邏輯是合理的。除了H. C. Brown 之外，Emil Fisher 可能是Negishi最推崇的化學(xué)家，因?yàn)镕isher在非常原始的條件下搞清了碳水化合物的結(jié)構(gòu)，依靠的是無可挑剔的邏輯和至簡的實(shí)驗(yàn)設(shè)計。Negishi說，邏輯是任何文章的支柱，必須保證它能夠像Fisher 的那樣簡潔清晰，方能經(jīng)受起時間的考驗(yàn)。在小組會議上目睹了同學(xué)們因推理上的漏洞被他逼得無路可退后，我發(fā)現(xiàn)對我們實(shí)驗(yàn)室中常常出現(xiàn)的違背物質(zhì)不滅原理的現(xiàn)象最好的回答是“我正搜集數(shù)據(jù)以備合理解釋”。 一個可憐的師弟也仿效，卻被告知：“那你先給我個不合理的解釋”，結(jié)果又入了圈套被逼得語無倫次。

二、獨(dú)創(chuàng)性。Negishi多次告訴我們，Brown要求自己的學(xué)生們閱讀文章時先把其中所有參考文獻(xiàn)都讀一遍再來看作者的結(jié)論，也在暗示我們是多么的幸運(yùn)沒被要求如此。從他那里我們學(xué)會了批判性閱讀的重要性，并養(yǎng)成了在進(jìn)行任何有針對性的文獻(xiàn)搜索之前，先給自己獨(dú)立思考如何解決問題的機(jī)會。在我們被各種推送的信息淹沒的當(dāng)今，獨(dú)立思考的機(jī)會確實(shí)得專心致志地去捍衛(wèi)。

三、發(fā)文章的責(zé)任。比發(fā)表文章更難的是撤稿。好的結(jié)果發(fā)表前重復(fù)三遍，壞的結(jié)果換條件再試三次。結(jié)論不要輕易下，但引用的東西自有原作者負(fù)責(zé)。

四、不要被電腦奴役。Negishi對抗電腦誘惑的解決方案非常簡單：根本不玩。他堅持到進(jìn)療養(yǎng)院都沒在電腦上浪費(fèi)一分鐘?？上覀兇蠖鄶?shù)人還沒有這樣選擇的條件。我畢業(yè)時，整個研究組里只有一臺可憐的Mac Plus。當(dāng)我告訴 Negishi為寫博士論文我花了相當(dāng)于研究助理四個月的津貼買了臺 Mac SE 時，他非常不解地說：畫得再漂亮的結(jié)構(gòu)放不到瓶子里也沒用，沒必要花那么多時間寫畢業(yè)論文，你把發(fā)表的文章合訂起來在扉頁上寫句話感謝太太一下就行了。我講給Boger聽，他說怎么可能？你的文章的版權(quán)早都轉(zhuǎn)讓給雜志出版社了！多年后，我開始理解他的執(zhí)著原點(diǎn)：工具和信息的便利性會妨礙使用更簡單的工具進(jìn)行更努力的嘗試，并抑制發(fā)明更好工具的沖動。我們的時間不停地被瑣碎的電腦軟件的升級蠶食，單一用途的工具和App在不斷地培養(yǎng)著我們對復(fù)雜系統(tǒng)的依賴性和脆弱度。這些都像是生物學(xué)中的反饋機(jī)制一樣，在抑制著我們原創(chuàng)性的發(fā)揮。

從2000年起Negishi和Suzuki就陸續(xù)地被同行們提名諾貝爾獎，我認(rèn)為是名至實(shí)歸，但也意識到其他名聲更大的人呼聲更強(qiáng)。在應(yīng)邀搜集他們引導(dǎo)開創(chuàng)的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)對藥物分子設(shè)計的影響的數(shù)據(jù)后，我才真正地意識到這些工具的影響力。在交叉偶聯(lián)發(fā)現(xiàn)之前，近兩千個已上市的藥物分子中具有聯(lián)二芳基結(jié)構(gòu)的屈指可數(shù)。90年代以后卻急劇增長。這是化學(xué)反應(yīng)作為工具影響藥物分子結(jié)構(gòu)可及性（accessibility）最顯著的例子。

去年FDA批的藥物分子中，含有聯(lián)二芳基結(jié)構(gòu)的已經(jīng)超過20%，臨床試驗(yàn)中含這類通過交叉偶聯(lián)獲得的候選藥物的比例則更高，更不用提現(xiàn)代液晶材料的生產(chǎn)中鈀催化偶聯(lián)所占的比例?，F(xiàn)在全球已經(jīng)很難找到?jīng)]有做過鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的藥物化學(xué)家了。這類簡單且實(shí)用的反應(yīng)，改變世界的能力統(tǒng)統(tǒng)被大家低估了，美國科學(xué)院也是在Negishi 獲得諾獎（2010）后的2011年才不無慚愧地將其評為院士。我覺得以后諾貝爾化學(xué)獎干脆由技術(shù)的使用者直接打賞就可以解決了。

Negshi，筆者和Akira Suzuki（鈴木章） 在2006年的合影。Suzuki也做過 Brown的博后，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)雖然晚發(fā)現(xiàn)了一年，但因其操作簡便性和試劑穩(wěn)定性在商業(yè)和實(shí)驗(yàn)室中的應(yīng)用更為普遍。

Negishi 1935年出生在長春，父親在南滿鐵道工作。6歲時在哈爾濱上的小學(xué)，所以滑冰滑雪都玩得很在行。后全家碾轉(zhuǎn)到仁川和首爾，戰(zhàn)后回到日本。他一生酷愛音樂，彈得一手好鋼琴，娶了初中音樂老師的女兒為妻，相伴相隨近60年。兩年前因病情進(jìn)展住進(jìn)了療養(yǎng)院。所幸，基礎(chǔ)體況尚好，兩個女兒都在附近，周圍日本僑民中也不乏他的崇拜者；不斷有人探望，一起撫琴當(dāng)歌，卻也悠哉樂哉。

新冠襲來，疫情對其生活質(zhì)量的影響可想而知。愿先生一路走好，相信他在天之靈會繼續(xù)眷顧化學(xué)學(xué)子們做反應(yīng)時的轉(zhuǎn)換率和選擇性。在他去世前兩天，另一位諾獎獲得者，脈沖和二維核磁的發(fā)明人 Richard Ernest 先駕鶴西去。也許兩人在極樂世界正在談 shimming NMR 基線的問題。

回頭再看阿杜那單抗獲批這件事。阿爾茨海默病增長率之高，社會負(fù)擔(dān)之重，現(xiàn)有療法之弱，其他領(lǐng)域無出其右。如同我的導(dǎo)師，貢獻(xiàn)于雙盲臨床的統(tǒng)計數(shù)字的每個患者都有自己獨(dú)特的故事。

雖然有人在歡呼AD病人終于有新藥物可以用了，我希望看到的是有醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)支持的效益，從而防止缺乏療效的藥物去擠兌已經(jīng)很緊張的且不斷上升的醫(yī)療支出。隨著體力腦力的衰減，老年人對自己的生活和治療進(jìn)行獨(dú)立判斷的能力日況愈下。沒有監(jiān)管機(jī)構(gòu)把住上市這一關(guān)，不管患者曾經(jīng)多么睿智，在疾病慢慢盜走他們的精神財富的時候，誰來看住他們的錢包？

本文6月16日首發(fā)于《知識分子》，經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載，如需二次轉(zhuǎn)載請聯(lián)系原作者。知識分子由非營利公益組織北京市海淀區(qū)智識前沿科技促進(jìn)中心主辦，以傳播科學(xué)知識、弘揚(yáng)科學(xué)精神、促進(jìn)科學(xué)文化為使命，致力于關(guān)注科學(xué)、人文、思想。https://mp.weixin.qq.com/s/dDUbHTvREaxZIvEfoYlLBg