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2017年3月10日，天津大學(xué)化工學(xué)院元英進(jìn)教授領(lǐng)導(dǎo)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在《Science》期刊上發(fā)表兩篇論文，成功實(shí)現(xiàn)了酵母5號(hào)和10號(hào)染色體的化學(xué)合成，在人工基因組化學(xué)再造方面取得了重大突破。團(tuán)隊(duì)解決了長(zhǎng)染色體精準(zhǔn)定制合成難題，并進(jìn)一步提出了基因組重排精準(zhǔn)控制方法。

這意味著，科學(xué)界對(duì)模式真核生物——酵母的人工基因組建立了精準(zhǔn)的化學(xué)合成方法，并賦予其持續(xù)進(jìn)化能力，具有重大的學(xué)術(shù)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。在今日揭曉的2019年第十三屆藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)中，元英進(jìn)教授因?qū)湍搁L(zhǎng)染色體的精準(zhǔn)定制合成的卓越貢獻(xiàn)獲得杰出成就獎(jiǎng)。

天津大學(xué)副校長(zhǎng)、天津大學(xué)化工學(xué)院教授、教育部合成生物學(xué)前沿科學(xué)中心主任元英進(jìn)教授

化學(xué)再造兩條染色體 成功實(shí)現(xiàn)生物活性

酵母染色體的化學(xué)合成與再造，是一個(gè)極具挑戰(zhàn)的科學(xué)難題，面對(duì)眾多未知的困難，需要莫大的信心和勇氣。彼時(shí)，元英進(jìn)教授已經(jīng)在化學(xué)工程和生物學(xué)交叉領(lǐng)域深耕三十余載，對(duì)于這一交叉學(xué)科的深厚積累，使他意識(shí)到這一領(lǐng)域?qū)θ祟?lèi)科學(xué)發(fā)展的重大意義，并勇敢地選擇了這一極具挑戰(zhàn)的科研方向。

酵母是具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的模式真核單細(xì)胞生物，共有16條染色體。元英進(jìn)教授及其團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)5號(hào)和10號(hào)兩條染色體的合成工作。與原核生物在遺傳物質(zhì)特點(diǎn)上有諸多不同，真核生物的遺傳物質(zhì)信息量要龐大得多、復(fù)雜得多。元英進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)的5號(hào)染色體共有53.6萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)，10號(hào)染色體則有超過(guò)70.7萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)。要想通過(guò)化學(xué)方法從單核苷酸構(gòu)建出完整的染色體，談何容易？

基于多年化學(xué)工程領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)，元英進(jìn)教授用工程學(xué)思想將這一龐大的工作進(jìn)行了系統(tǒng)設(shè)計(jì)。“染色體可以看作一個(gè)大樓，我們可以把它分解成每一層樓、每一間屋、每一塊磚。我們的合成工作就從構(gòu)建基本的‘磚’開(kāi)始，我們稱(chēng)之為‘Building Block’。以5號(hào)染色體為例，我們將53.6萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)分成了17個(gè)大的片段，再分成263個(gè)中等片段，進(jìn)而分解成942個(gè)長(zhǎng)度為750個(gè)堿基對(duì)的小片段。這些小片段就是我們最后合成整條染色體的‘Building Block’。這一策略顯著提升了超長(zhǎng)DNA從頭合成的工作效率。”

創(chuàng)建缺陷修復(fù)技術(shù) 解決長(zhǎng)染色體精準(zhǔn)合成難題

合成染色體很難，想要獲得有生物活性的人工合成染色體難上加難。在基因組的化學(xué)合成過(guò)程中，堿基序列的異常和錯(cuò)配會(huì)嚴(yán)重影響合成細(xì)胞的生長(zhǎng)與功能，即人工合成基因組存在缺陷。因此，如何定位和修復(fù)這些缺陷靶點(diǎn)是基因組合成面臨的兩大難題。

在合成基因組中發(fā)現(xiàn)并修正一個(gè)堿基突變錯(cuò)誤，往往要花費(fèi)數(shù)月時(shí)間，而且難度巨大。元英進(jìn)教授及其團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地開(kāi)發(fā)出了一種合成基因組的缺陷靶點(diǎn)定位技術(shù)——混菌標(biāo)簽缺陷序列定位方法（pooled PCRTag mapping[PoPM]），能夠快速匹配出人工合成的酵母基因組中導(dǎo)致表型異常的基因靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了人工合成菌株和野生型菌株一樣具備自我調(diào)控能力，做到化學(xué)合成基因組具有生物活性。

由元英進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的混菌標(biāo)簽缺陷序列定位方法（圖片來(lái)源：《Science》）

對(duì)酵母5號(hào)染色體的初級(jí)合成版本解析顯示，共有3331個(gè)堿基不同于設(shè)計(jì)版本，且種類(lèi)復(fù)雜。要想完全修復(fù)這些缺陷，是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

對(duì)此，元英進(jìn)教授及其團(tuán)隊(duì)運(yùn)用同源重組技術(shù)和基因打靶方法，建立了系統(tǒng)性的雙標(biāo)定點(diǎn)基因組精確修復(fù)技術(shù)和DNA大片段重復(fù)的修復(fù)技術(shù)，歷時(shí)18個(gè)月將5號(hào)染色體中3331個(gè)錯(cuò)誤序列全部修復(fù)，每一個(gè)分子都能夠精確匹配設(shè)計(jì)序列。

化學(xué)合成酵母5號(hào)和10號(hào)染色體文章在《Science》發(fā)表

這一技術(shù)的突破首次實(shí)現(xiàn)了真核人工基因組化學(xué)合成序列與設(shè)計(jì)序列的完全匹配，為人工基因組的重新設(shè)計(jì)、功能實(shí)現(xiàn)與技術(shù)升級(jí)奠定了基礎(chǔ)。

更進(jìn)一步，元英進(jìn)及其團(tuán)隊(duì)還通過(guò)雙分子“邏輯門(mén)開(kāi)關(guān)”啟動(dòng)基因組重排系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了基因組重排的精準(zhǔn)控制，在基因水平上實(shí)現(xiàn)酵母菌性能的快速進(jìn)化。這一技術(shù)在未來(lái)人工合成各類(lèi)分子領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用潛力，通過(guò)定向的高通量篩選，有望實(shí)現(xiàn)能源產(chǎn)品、天然產(chǎn)物、藥物分子的高效合成。

科教融合，BAG的大膽探索

面向未來(lái)，為國(guó)育才。2012年，元英進(jìn)教授開(kāi)設(shè)了《基因組設(shè)計(jì)合成》課程，借鑒了美國(guó)霍普金斯大學(xué)的BAG（Build-A-Genome）課程模式，成為生物工程專(zhuān)業(yè)的必修課程和制藥工程專(zhuān)業(yè)的選修課程。

這門(mén)課不僅僅是一門(mén)人工基因組合成的理論課程，更是一門(mén)實(shí)踐課程。參與課程的學(xué)生們?cè)跒楹铣扇斯と旧w添磚加瓦的過(guò)程中，得以通過(guò)人工基因組合成項(xiàng)目進(jìn)行學(xué)習(xí)和訓(xùn)練，站在了國(guó)際科技前沿。61名參與該課程的學(xué)生共同參與了酵母5號(hào)染色體基本模塊的化學(xué)再造。

“我們可以在這個(gè)平臺(tái)上快速推動(dòng)更多的大項(xiàng)目，同時(shí)，也給予了科研人才成長(zhǎng)和進(jìn)步的機(jī)會(huì)和條件，做到了科研和人才培養(yǎng)的‘雙贏’?！?元英進(jìn)教授說(shuō)道。通過(guò)這種對(duì)傳統(tǒng)授課模式的大膽變革，元英進(jìn)教授將教學(xué)和科研真正結(jié)合起來(lái)，大批科研人才通過(guò)這種方式得以培養(yǎng)和涌現(xiàn)，跟隨項(xiàng)目一起成長(zhǎng)，其中就包括了兩篇《Science》的第一作者謝澤雄和吳毅。

元英進(jìn)教授與兩篇《Science》第一作者合影（左一：吳毅；中：元英進(jìn)教授；右一：謝澤雄）

暢想合成生物學(xué)的未來(lái)，元英進(jìn)教授表示：“我們對(duì)合成生物學(xué)的探索將不僅僅是人工基因組的化學(xué)合成再造，還將向著自動(dòng)化和智能化邁進(jìn)。最近，我們已經(jīng)使用合成DNA成功存儲(chǔ)了一段視頻，也成功地讀取了其中的信息。未來(lái)，合成DNA作為信息存儲(chǔ)和讀取的介質(zhì)將給更多交叉學(xué)科帶來(lái)發(fā)展的契機(jī)，提供研究拓展的靈感和方向。同時(shí)，應(yīng)用數(shù)學(xué)有望對(duì)DNA進(jìn)行全新設(shè)計(jì)編碼；化學(xué)可以設(shè)計(jì)非天然堿基，從而編碼非天然氨基酸的藥物；精密儀器制造能夠?yàn)槲磥?lái)高效的DNA組裝和高通量的細(xì)胞篩選帶來(lái)更多的助力。我們相信合成生物學(xué)將為人類(lèi)的生活帶來(lái)更多的驚喜?！?/span>

藥明康德：https://mp.weixin.qq.com/s/vB9yJfNWESyvoEUtoxUwOg