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圖1. 將酶策略應(yīng)用于離子S_N2機制的催化

雙分子親核取代(S_N2)機制在有機化學領(lǐng)域的歷史發(fā)展和教學中占據(jù)著核心地位。帶電物質(zhì)之間的雙分子S_N2途徑在極性非質(zhì)子溶劑中通常比在質(zhì)子溶劑中進行得更快（圖1A）。而涉及離子S_N2機制的反應(yīng)的選擇性催化必須克服這樣一個事實：任何與離子對的明確靜電相互作用都可能使反應(yīng)物相對于過渡態(tài)穩(wěn)定，并導致速率衰減而不是加速。

在促進S_N2機制的少數(shù)酶類中，大多數(shù)采用一般酸堿催化來激活不帶電的親核試劑或親電試劑。親核鹵化酶5'-氟-5'-脫氧腺苷合酶(FDAS)的另一種催化模式已有報道，其促進陽離子S-腺苷甲硫氨酸(SAM)上的氟化物(或氯化物)置換 (圖1B)。固態(tài)X-射線結(jié)構(gòu)表征(圖1B)以及立體化學、理論和動力學研究已確定該酶通過鹵化物結(jié)合活性位點實現(xiàn)速率加速~10⁶ (i)將鹵化物精確定位在與離去基團的共線關(guān)系中和(ii)提供“鹵化物空穴”以抵消親核試劑從水中脫溶的能量損失。在這種酶促機制中，酶活性位點被預先組織起來，以穩(wěn)定幾何上類似于過渡態(tài)的“近進攻”基態(tài)構(gòu)象。作者設(shè)想了一種仿生方法來設(shè)計用于離子S_N2機制的小分子催化劑，并以FDAS結(jié)構(gòu)-機制關(guān)系為指導。作者假設(shè)，如果催化劑能夠（i）精確地將離子對預組織成適合S_N2 親核取代的幾何構(gòu)型，并且（ii）為親核試劑提供直接溶劑化殼（圖1C），則成功的催化是可行的。

作者選擇了Michaelis-Arbuzov反應(yīng)來探索，Arbuzov反應(yīng)中的關(guān)鍵步驟是磷中間體的 S_N2脫烷基化，這一基本步驟也是有機磷化合物合成中其他多種重要反應(yīng)的基礎(chǔ)。設(shè)想的轉(zhuǎn)化始于具有兩個相同烷氧基取代基的非手性P(III)物種，在形成四面體膦陽離子后，它們將呈現(xiàn)用于S_N2脫烷基化的對映位點（圖1D）。如果S_N2步驟是周轉(zhuǎn)限制，那么實現(xiàn)高選擇性還需要催化劑加速S_N2步驟而不是外消旋未催化的反應(yīng)。本文中，精確設(shè)計的手性 HBD加速了高對映選擇性Michaelis-Arbuzov反應(yīng)中膦鹵化物離子對中間體的 S_N2脫烷基化（圖1C）。所得的H-膦酸酯產(chǎn)物是制備立體異構(gòu)體-磷(V)化合物的多功能中間體。

（圖片來源：Nature）

對Arbuzov反應(yīng)類型與手性HBD催化劑的實證研究表明，二芐基苯基亞膦酸酯 2a與HCl的脫烷基化具有良好的對映選擇性（圖2A）。最終，帶有2-菲基取代基的硫脲1g以90% ee和定量產(chǎn)率促進了脫烷基化。將反應(yīng)溶劑改為甲苯（圖2B），使用一當量的HCl，并將反應(yīng)混合物稀釋至50 mM，以95% ee得到3a，可以顯著提高對映選擇性。

催化劑1g使2a的反應(yīng)加速了約30倍。催化劑1g的簡單硫脲類似物在抑制離子對坍縮方面模仿了質(zhì)子溶劑。通過硫脲的S-甲基化合成了5，從而消除了催化劑1g的雙HBD特性，與背景反應(yīng)相比，化合物5沒有引起速率加速（圖2B，藍色）。這些觀察結(jié)表明兩個域的存在以及它們在1g中精確的相對空間取向?qū)τ诖呋潜匾摹?/span>

（圖片來源：Nature）

作者進行了系統(tǒng)的機理研究，通過³¹P NMR監(jiān)測2a與HCl 在硫脲1g催化下的反應(yīng)，獲得了催化體系中存在質(zhì)子膦離子的證據(jù)（圖3A）。觀察結(jié)果表明，氯化磷6a是催化條件下底物的靜止狀態(tài)。采用擴散有序核磁共振光譜法(DOSY)測量催化劑1g在催化反應(yīng)條件下的擴散常數(shù)，以此作為估算其分子量的方法，研究了催化劑1g的靜止態(tài)形式（圖3B）。反應(yīng)完成后，測量的分子量介于單體1g和1:1 1g·3a 復合物之間，與游離催化劑和產(chǎn)物結(jié)合催化劑之間的平衡一致，與強催化劑-產(chǎn)物結(jié)合不一致。這些觀察結(jié)果表明，催化劑1g與6a以1:1的復合物形式靜止，并且限速脫烷基化反應(yīng)從該復合物進行。

在確定了靜止態(tài)復合物的分子組成后，作者確定了[1g]T和[6a]的動力學依賴性，以闡明速率決定過渡態(tài)復合物的化學計量學（圖3B）。結(jié)果表明反應(yīng)速率表現(xiàn)出對催化劑[1g]T的一級依賴性。此外，磷物種6a的消耗和產(chǎn)物3a的形成在反應(yīng)的前~80%中都遵循零級動力學速率行為（圖3C），與從1:1 1g·6a 靜止態(tài)復合物進行的周轉(zhuǎn)限制和對映決定脫烷基化過渡態(tài)一致。圖3D描繪了與所有可用機制數(shù)據(jù)一致的催化循環(huán)。該循環(huán)的特點是：(i)質(zhì)子化平衡有利于氯化磷6a，(ii) 6a與單體催化劑1g結(jié)合形成靜止狀態(tài)，(iii)周轉(zhuǎn)限制和對映決定脫烷基化形成產(chǎn)物3a和芐基氯，它們從催化劑上分離，從而完成催化循環(huán)。

催化劑1g的尺寸相對較小，使得S_N2步驟可以通過DFT進行明確建模(圖4A)。在沒有催化劑的情況下，發(fā)現(xiàn)氯化磷6a以緊密離子對的形式靜止，具有籠狀結(jié)構(gòu)，其中氯陰離子與陽離子發(fā)生多種穩(wěn)定相互作用。必須犧牲所有穩(wěn)定的 H 鍵相互作用和基態(tài)中存在的相當一部分庫侖引力，其方式與鹵化酶反應(yīng)中從水介質(zhì)中脫溶大致類似，以實現(xiàn) S_N2機制所要求的線性幾何形狀。在考慮這種幾何重組時，協(xié)同脫烷基化途徑可以在概念上分為離子對重組階段和隨后的離子對崩潰階段。這兩個階段可以用位于計算的本征反應(yīng)坐標上的非穩(wěn)態(tài)6a’來劃分，其中氯離子位于S_N2軌跡上，但C-O鍵的形成尚未開始。通過此分析，>75%的整體電子活化能壘來自第一階段中氯離子的重組，而對應(yīng)于共價鍵斷裂和形成事件的離子對坍縮階段對整體能壘的貢獻小于 25%（約 4 kcal/mol）。

圖4. 催化速率加速的起源

在催化途徑的計算模型中，發(fā)現(xiàn)親核取代以兩個離散步驟進行（圖4A）。氯化磷靜息態(tài)復合物1g·6a’的幾何特征與6a’非常相似，即氯化物通過氫鍵定位在接近最佳的過渡態(tài)前幾何結(jié)構(gòu)中（圖4B），準備進入TScat,R。因此，催化劑1g可以被視為參與了吸引性非共價相互作用網(wǎng)絡(luò)，從而獲得了相對穩(wěn)定的基態(tài)復合物1g·6a’，該復合物為脫烷基化反應(yīng)做好了準備。催化劑結(jié)合提高了離子對崩塌的障礙相對于非催化途徑，這與預期的H 鍵對氯親核性的減弱作用一致。然而，離子對崩塌的抑制被催化劑減輕了氯化磷離子對所需的幾何預組織的能量成本所抵消，導致相對于背景反應(yīng)的整體加速。

系統(tǒng)的構(gòu)象搜索導致鑒定出低能非對映體結(jié)構(gòu)，從而得到3a的主要(R)和次要(S) 對映體，其相對能量與實驗觀察到的對映選擇性高度一致。導致次要 (S)和主要(R)產(chǎn)物對映體的非對映體過渡態(tài)結(jié)構(gòu)顯示出幾乎相同的催化劑幾何形狀，但與催化劑活性位點內(nèi)磷離子的120度旋轉(zhuǎn)有關(guān)。雖然TScat,S和TScat,R都具有幾個共同的非共價吸引相互作用，但TScat,S 在芐基C-H和酰胺氧之間具有一個額外的H鍵相互作用，而TScat,R 結(jié)合了兩個芐基C-H–π相互作用。因此，失去一個芐基C-H氫鍵相互作用和獲得兩個芐基C-H–π 相互作用的凈能量效益被認為在決定對映誘導的意義和大小方面起著關(guān)鍵作用。

最后，考察了底物范圍。多種二芐基亞膦酸酯被證明可用作底物，提供空氣和水分穩(wěn)定的手性H-亞膦酸酯產(chǎn)品，可通過硅膠柱色譜法純化（圖5A）。各種對位取代的芳基亞膦酸酯經(jīng)過脫烷基化，產(chǎn)率和對映選擇性良好（3a-3g），對于具有強吸電子取代基的底物（3h-3j），對映選擇性較低。間位取代的苯基亞膦酸酯經(jīng)過脫烷基化，對映選擇性與對位取代的區(qū)域異構(gòu)體（3k-3m）相當。鄰氟取代將對映選擇性從90% (3f)降低到73% ee (3n)，而鄰苯基取代則降低了對映選擇性(3o)。然而，帶有鄰位稠合多芳族取代基的底物經(jīng)歷了高對映選擇性的脫烷基化(3p和3q)。該方法還適用于各種雜芳族和多芳族取代基(3r-3t和3v)。具有非芳基取代基的膦酸酯，可進行脫烷基化，具有中等水平的對映選擇性，而烷基取代基，如環(huán)丙基和甲基，則分別具有54%和30% ee的低水平對映選擇性。2a的對映選擇性脫烷基化在克級規(guī)模上成功進行，僅使用3 mol % 1g，具有高對映選擇性（93% ee）、產(chǎn)率（98%）和高效催化劑回收率（95%）。作者探索了(R)-芐基苯基亞膦酸酯3a作為正交雙功能化的P-立體結(jié)構(gòu)砌塊的反應(yīng)性。發(fā)現(xiàn)它適用于一系列P-H部分的立體特異性合成工藝，然后對P-OBn部分進行二次衍生化（圖5B）?；谝呀⒌撵⑺狨サ牧谆疢annich反應(yīng)性，用苯酚鋰去質(zhì)子化使3a能夠參與Pudovik加成 Eschenmoser鹽，得到α-氨基膦酸酯7a。隨后可以在甲基鋰存在下取代7a的芐氧基以得到8a，從而保留磷處的對映體富集。用親核試劑如芐胺和酪氨酸來獲得具有高產(chǎn)率和對映特異性的膦酸酯和膦酰胺9a/b。為了研究磷?；閷У姆磻?yīng)性，將苯酚鋰條件調(diào)整為先前報道的H-膦酸酯和苯醌之間的1,6-偶聯(lián)，獲得了具有優(yōu)異立體特異性的O-磷?；鶎Ρ蕉友苌?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">10a。該結(jié)果表明，在沒有手性控制元素的情況下，3a衍生的磷酰基具有足夠的構(gòu)型穩(wěn)定性來參與立體特異性反應(yīng)。最后，對3a進行硫化-甲基化序列，得到具有優(yōu)異對映特異性的硫代膦酸酯11a。

（圖片來源：Nature）