8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

▲共同第一作者：黃銀慧、魯玉麟、曹中民

受到蛋白質(zhì)與酶對于客體分子結(jié)合以及識別特性的啟發(fā)，合成化學(xué)家們巧妙地設(shè)計并組裝了一系列具有不同大小和形狀的超分子籠型受體。這些人工容器通過豐富的主客體化學(xué)特性，能夠在封閉的籠狀空腔中結(jié)合不同種類與尺寸的客體，為新應(yīng)用領(lǐng)域開辟了廣闊的前景。蛋白質(zhì)往往具有多個開放口袋可以用于客體分子結(jié)合，從而可以同時結(jié)合多個或不同類型的客體，因而呈現(xiàn)出多樣化的功能。

盡管高階客體結(jié)合，尤其是實(shí)現(xiàn)多組分客體的結(jié)合可能帶來新穎的物理化學(xué)特性或催化性能，但目前這一領(lǐng)域發(fā)展仍然受到許多限制。一方面，制備具有多結(jié)合位點(diǎn)的主體結(jié)構(gòu)需要精細(xì)的設(shè)計和較為復(fù)雜的合成路線；另一方面，缺乏有效的分析方法來可靠地確定高客體化學(xué)計量比例。因此，合成具有高客體結(jié)合能力的籠結(jié)構(gòu)，并發(fā)展對其高階、不同類型客體結(jié)合物種的探測方法學(xué)則是十分重要的。

近日，中山大學(xué)蘇成勇教授課題組利用具有多口袋大尺寸籠結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了在單一分子籠中對多種不同類型客體的共結(jié)合，并通過高分辨質(zhì)譜的研究手段對其高階、不同類型客體的結(jié)合行為進(jìn)行了探測，展示了高分辨質(zhì)譜研究方法在復(fù)雜主客體結(jié)合體系分析中的優(yōu)勢。

相關(guān)研究成果以“Multipocket Cage Enables the Binding of High-Order Bulky and Drug Guests Uncovered by MS Methodology”為題發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.上。

1. 開發(fā)了一種具有12個開放口袋作為客體結(jié)合位點(diǎn)的分子籠MOC-70-Zn₈Pd₆，可以在較少考慮尺寸匹配的情況下，實(shí)現(xiàn)對多種大尺寸客體的高階結(jié)合以及多元客體的共裝載。

2. 展示了通過高分辨質(zhì)譜方法探測復(fù)雜超分子體系中的主客體組成的優(yōu)勢，彌補(bǔ)了常用的NMR以及X-射線單晶衍射技術(shù)的局限。

作者使用加長的ZnL₃^7-iq金屬配體與Pd²⁺在乙腈中組裝可以獲得具有同手性中心的菱形十二面體MOC-70-Zn₈Pd₆籠結(jié)構(gòu)。相較于之前報道的尺寸較小的MOC-16-Zn₈Pd₆，MOC-70-Zn₈Pd₆在非質(zhì)子性乙腈溶液不具有明顯的脫除質(zhì)子的能力，因此其在高分辨質(zhì)譜中呈現(xiàn)出較為單一的信號?？梢宰鳛榱己玫闹黧w分子來通過高分辨質(zhì)譜研究其對多種客體分子的結(jié)合。單晶結(jié)構(gòu)表明籠整體呈現(xiàn)為略微形變的菱形十二面體，大小為38.1 × 32.9 × 32.9 ?，窗口尺寸從11.6到14.1 ?不等。MOC-70-Zn₈Pd₆的12個菱形口袋和中央腔的總體積計算為13554 ?3，幾乎是結(jié)構(gòu)類似的MOC-16-Zn₈Pd₆的兩倍。這些較大的開放口袋賦予了MOC-70-Zn₈Pd₆  容納較大尺寸客體分子的潛力（圖1）。

圖1. MOC-70-Zn₈Pd₆的合成及主客體結(jié)合模式

由于籠結(jié)構(gòu)中具有12個大尺寸口袋，因此可能具有較大客體結(jié)合的潛力，作者選取了四種類型的大尺寸分子來測試其對客體的結(jié)合能力：（1）三種柔性的二苯并冠醚G1-G3；（2）兩種半柔性的杯芳烴G4-G5（3）兩種剛性的富勒烯G6-G7；以及（4）兩種藥物分子潑尼松與苯丁酸氮芥G8-G9（圖1）。

MOC-70-Zn₈Pd₆對三種不同尺寸的二苯并冠醚表現(xiàn)出了類似的結(jié)合行為，但是由于在大尺寸開放口袋中客體交換速率較快以及較弱的結(jié)合，僅僅只在核磁信號上表現(xiàn)出了較小的化學(xué)位移值變化，這使得用已知的分析模型（如Hill方程、Job圖和BindFit）進(jìn)行數(shù)據(jù)擬合難以獲得可靠的結(jié)合常數(shù)與結(jié)合比信息。G2與MOC-70-Zn₈Pd₆結(jié)晶后可以獲得四個G2結(jié)合于籠頂部四個口袋的晶體結(jié)構(gòu)，而籠的口袋僅僅只發(fā)生了輕微的形變，因而在溶液中可能不會對后續(xù)客體的結(jié)合產(chǎn)生顯著的影響。進(jìn)一步通過HR-ESI–MS對冠醚類客體進(jìn)行主客體研究，結(jié)果表明MOC-70-Zn₈Pd₆對三種不同尺寸的冠醚類客體均表現(xiàn)為相似的結(jié)合特征，可觀察到最大12:1的客體包合數(shù)目。

圖2. MOC-70-Zn₈Pd₆的單組分客體結(jié)合結(jié)構(gòu)以及主客體高分辨質(zhì)譜

而對于半柔性的芳香類客體G4而言，單晶結(jié)構(gòu)表明MOC-70-Zn₈Pd₆結(jié)合G4后并未產(chǎn)生形變，而在溶液中的結(jié)合可以獲得18:1的主客體結(jié)合比例，這是由于除了在口袋結(jié)合的客體外，G4還可以結(jié)合于籠的外圍。對于尺寸較大的G5客體，較低的結(jié)合親和力使得其在質(zhì)譜信號中顯示出更低的結(jié)合比例。剛性的球狀客體C60通過質(zhì)譜可以觀察到5：1的結(jié)合比例，這與其溶液相中的熒光和紫外-可見吸收光譜滴定結(jié)果相吻合。而更大尺寸的C70則只能實(shí)現(xiàn)2:1的客體結(jié)合。此外，MOC-70-Zn₈Pd₆對于兩種所選取的藥物客體G8、G9也分別具有高達(dá)18:1與16:1的結(jié)合能力。展現(xiàn)出了該多口袋分子籠對于多種不同尺寸以及結(jié)構(gòu)特性的客體高階結(jié)合能力。

由于外圍口袋的開放結(jié)構(gòu)特性，因此具有較弱的客體結(jié)合能力與較快的客體交換速率，因此在溶液中會形成多種結(jié)合客體物種的統(tǒng)計分布。這種類型的分布信息難以通過傳統(tǒng)的核磁手段來獲取，在這種情況下，質(zhì)譜方法對于理解和確定溶液中的多客體和多位點(diǎn)結(jié)合模式具有獨(dú)特且重要的價值。

圖3. MOC-70-Zn₈Pd₆的二元客體共結(jié)合的高分辨質(zhì)譜

由于MOC-70-Zn₈Pd₆具有相對獨(dú)立的多個口袋，并且可以結(jié)合多種類型的客體，因此作者對上述客體分子的組合進(jìn)行二元共裝載復(fù)合物的實(shí)驗(yàn)（圖3）。得益于高分辨質(zhì)譜技術(shù)能夠識別溶液物種組成的特性，可以獲得一系列二元客體共裝載的信號，這通過其他的平均化的溶液表征手段是難以實(shí)現(xiàn)的。因此，利用這樣一種共結(jié)合的平臺，可以實(shí)現(xiàn)對于一對商業(yè)化藥物G8/G9在單個分子籠中的共結(jié)合，從而突顯了該分子籠在多種藥物遞送聯(lián)合治療中的潛力。

圖4. 高分辨質(zhì)譜對三組分及四組分客體共結(jié)合分析

除了二元體系外，作者進(jìn)一步對三元以及四元體系也進(jìn)行了共負(fù)載測試，由于溶液中多樣化的主客體結(jié)合物種的存在，使得質(zhì)譜信號顯著減弱，并且會產(chǎn)生重疊，因此對于更為復(fù)雜體系的共結(jié)合識別具有挑戰(zhàn)性（圖4）。與二元共裝載體系相比，三元體系能觀察到的客體結(jié)合數(shù)目更低，這表明在更復(fù)雜的三元客體結(jié)合體系中，客體有較強(qiáng)的解離傾向。而四元體系的檢測則達(dá)到了質(zhì)譜方法的極限，由于不同客體組合的分子量非常接近，使得難以清晰區(qū)分四元組合物種與二元、三元客體結(jié)合物種。盡管如此，包含相似客體成分的三元和四元體系之間的不同質(zhì)譜特征表明，MOC-70-Zn₈Pd₆仍然具有結(jié)合更多種類客體的能力。

圖5. 異客體結(jié)合的主客體質(zhì)譜滴定

為了進(jìn)一步理解籠對于不同類型客體共裝載的行為，作者對二元體系進(jìn)行了不同比例以及客體滴定的實(shí)驗(yàn)。表明裝載過程呈現(xiàn)出動態(tài)平衡，并且可以通過調(diào)節(jié)加入的客體比例，來連續(xù)調(diào)節(jié)客體在籠中的共裝載能力。

本研究構(gòu)建了一種多口袋的籠型結(jié)構(gòu)模型，可以用于裝載不同尺寸的客體分子和藥物分子，并展示了高分辨率質(zhì)譜技術(shù)在復(fù)雜客體結(jié)合和多客體結(jié)合場景中的獨(dú)特優(yōu)勢。該分子籠上相對獨(dú)立的外圍開放口袋，能夠同時容納不同大小的客體分子，從而免除了傳統(tǒng)單一內(nèi)部空腔封裝多客體時所需的嚴(yán)格的分子間互補(bǔ)性。這項(xiàng)工作為設(shè)計易于合成、具有高結(jié)合能力和共裝載不同客體的分子籠提供了新思路。并且利用質(zhì)譜方法研究復(fù)雜主客體體系可以提供更為豐富的組成信息，從而有助于推動超分子籠化學(xué)研究向多藥物共遞送進(jìn)行聯(lián)合治療等新的應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)展。

通訊作者

蘇成勇，中山大學(xué)教授。1991年本科畢業(yè)于蘭州大學(xué)，1996年獲蘭州大學(xué)博士學(xué)位，1996年至2003年先后在中山大學(xué)、香港中文大學(xué)、德國斯圖加特大學(xué)、美國南卡羅萊納大學(xué)從事博士后與洪堡學(xué)者研究工作，1998年就職于中山大學(xué)化學(xué)院。2018-23年連續(xù)入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學(xué)家，學(xué)術(shù)論文他引4萬余次，H因子97。曾主持科技部國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973項(xiàng)目首席科學(xué)家）、國家基金委創(chuàng)新群體等科研項(xiàng)目。擔(dān)任國際晶體學(xué)會IUCrJ 期刊Co-editor，英國皇家化學(xué)會J. Mater. Chem. A期刊顧委、中國晶體學(xué)會副理事長。2005年獲杰出青年科學(xué)基金，2007年獲教育部特聘教授，2015年入選國家百千萬人才工程。曾獲教育部自然科學(xué)獎一等獎、國家自然科學(xué)二等獎。

導(dǎo)師介紹：

https://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/teacher/857

第一作者

黃銀慧，2023年獲中山大學(xué)博士學(xué)位。研究方向?yàn)榉律饘?有機(jī)超分子籠/大環(huán)的構(gòu)筑及其限域空腔的主-客體應(yīng)用，以第一作者或通訊作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Sens. Actuators B.、Spectrochim. Acta. A.等期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文8篇。

魯玉麟，2022年獲中山大學(xué)博士學(xué)位，2022-2024年在中山大學(xué)從事博士后研究工作，主要從事超分子組裝及動態(tài)仿生性能研究，以第一作者或共同第一作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、ACS Catal.等期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文7篇。

曹中民，中山大學(xué)2022級博士研究生，研究方向?yàn)榻饘?有機(jī)超分子籠的構(gòu)筑，以第一作者或共同第一作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.發(fā)表學(xué)術(shù)論文2篇。