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最近，湖南大學(xué)何清課題組和馮欣欣課題組報道了一類具有軸向?qū)訝顜Ф嗾姾傻膭傂孕滦头肿庸羌?span style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">塔籠—（Pyrgos[n]cages），為抗擊胞內(nèi)細(xì)菌和耐藥性細(xì)菌帶來了新希望。論文詳細(xì)報道了塔籠分子的命名、設(shè)計、合成及結(jié)構(gòu)表征。由于具有很強的剛性及多達(dá)12個正電荷均勻分布在塔籠分子表面，這些塔籠分子不僅顯示出很強的殺菌能力，還具有良好的生物相容性。它們一方面會破壞細(xì)菌膜電位，同時也能與DNA進(jìn)行結(jié)合。更有意思的是，塔籠無論針對細(xì)胞外細(xì)菌（包括耐藥菌），還是針對哺乳動物細(xì)胞和小鼠模型中的細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌都表現(xiàn)出很強的殺菌能力。這表明，作為一類新型籠狀分子骨架，塔籠分子在抗菌特別是抗擊耐藥菌以及胞內(nèi)菌領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景，并為未來新型抗菌藥物的開發(fā)提供了新的思路。該研究成果以“Pyrgos[n]cages: Redefining antibacterial strategy against drug resistance”為題發(fā)表在Science Advances（Sci. Adv. 2024, 10, eadp4872）上。湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士生張怡和碩士生羅苗苗為共同第一作者，湖南大學(xué)何清教授和馮欣欣教授為論文共同通訊作者。

圖1. 傳統(tǒng)和新型塔籠抗菌劑的結(jié)構(gòu)及其后者的殺菌機制

圖2. 塔[n]籠（n=1-4）的合成

在本項研究中，作者采用了苯環(huán)作為籠狀結(jié)構(gòu)的頂面和底面，利用咪唑鹽作為連接臂，從1,3,5-三（溴甲基）苯出發(fā)，首先構(gòu)筑單層咪唑分子籠（即塔[1]籠）。然后通過連續(xù)的光溴代反應(yīng)和成籠反應(yīng)，分別合成了雙層對稱和非對稱的塔[2]籠P-2a和P-2b，以及具有三層結(jié)構(gòu)的塔[3]籠P-3和具有四層結(jié)構(gòu)的塔[4]籠P-4。通過晶體結(jié)構(gòu)分析可知，塔籠分子具有下以結(jié)構(gòu)特點：（1）密集、均勻分布的正電荷：塔[n]籠表面的3-12個正電荷幾乎均勻分布在整個塔籠分子表面，為其與細(xì)菌膜及DNA的負(fù)電荷區(qū)域提供了有利相互作用。這種靜電相互作用可能促進(jìn)其穿透細(xì)菌膜，進(jìn)而干擾細(xì)菌的代謝機制。（2）高度剛性結(jié)構(gòu)：塔[n]籠的剛性框架不僅賦予了其卓越的物理穩(wěn)定性，還可能在與細(xì)菌細(xì)胞的相互作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。（3）疏水性和親水性的平衡：塔[n]籠具有合理的疏水域和親水域，這種特性有助于其在水環(huán)境中穩(wěn)定存在，同時能夠有效地與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用，增強其抗菌效能。這些結(jié)構(gòu)特點表明，塔[n]籠可能具有顯著的抗菌活性。

研究發(fā)現(xiàn)，除P-4受溶解度影響外，塔[n]籠對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和其它臨床耐藥金黃色葡萄球菌均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌效果。其中塔[3]籠P-3對臨床多重耐藥菌具有卓越的療效，超過了大多數(shù)傳統(tǒng)抗生素。溶血實驗和哺乳動物細(xì)胞生長抑制實驗表明塔[n]籠具有較低的真核細(xì)胞毒性。

圖4. 塔[n]籠抗菌活性實驗結(jié)果

脂質(zhì)干擾實驗、zata電位和膜通透性測定等實驗表明塔[n]籠與細(xì)菌細(xì)胞膜存在相互作用。DNA凝膠阻滯實驗、熒光競爭實驗表明塔[n]籠是有效的DNA結(jié)合劑，其中P-3與DNA靶向熒光染料的共定位系數(shù)達(dá)0.93。這表明，塔[n]籠的殺菌機制涉及細(xì)胞膜和DNA雙重作用。

圖5. 膜靶向活性實驗與DNA靶向活性實驗

在高抗菌活性和高抗耐藥菌性的基礎(chǔ)上，作者進(jìn)一步探究了塔[n]籠的細(xì)胞內(nèi)抗菌活性。高分辨共聚焦顯微鏡顯示P-3能有效定位并殺死細(xì)胞內(nèi)的金黃色葡萄球菌?；?/span>P-3良好的生物相容性和抗菌性，作者進(jìn)一步探究了P-3在生物體內(nèi)與金黃色葡萄球菌的作用。高毒性MRSA感染的活體小鼠實驗表明，在分別用萬古霉素、P-3和PBS處理后，P-3組的傷口細(xì)菌濃度最小，生物毒性最低，證實塔[n]籠作為超分子抗菌劑具有優(yōu)異的體內(nèi)抗菌活性。

圖6. 塔[n]籠在細(xì)胞內(nèi)定向殺死胞內(nèi)細(xì)菌

圖7. 塔[3]籠P-3在金黃色葡萄球菌皮膚感染模型中的體內(nèi)抗菌活性

總而言之，本研究報導(dǎo)多價陽離子共價有機籠—塔籠（Pyrgos[n]cage）的設(shè)計、合成與表征。由于塔[n]籠分子具有很強的剛性，同時表面具有均勻分布的正電荷，因此，這類塔籠對革蘭氏陽性細(xì)菌具有很強的抗菌作用。體外實驗結(jié)果表明，其對金黃色葡萄球菌具有高效殺菌能力，同時能保持哺乳動物細(xì)胞的完整性。體內(nèi)實驗進(jìn)一步證實，塔籠P-3在小鼠模型中具有高效抑制胞內(nèi)細(xì)菌的特性。這項研究不僅為超分子抗菌策略提供了新的分子骨架，而且為未來的抗菌研究提供了新思路。