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河南師范大學江智勇課題組Angew：通過光氧化還原催化去消旋化實現(xiàn)軸手性N-芳基喹唑啉酮的模塊化合成
來源：河南師范大學 2024-07-31
導讀： 近日，河南師范大學江智勇教授課題組報道了通過光氧化還原催化去消旋化策略，高效合成有價值且難以獲得的軸手性2-氮雜芳烴功能化喹唑啉酮。通過各種易制備的中心手性2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的去消旋化實現(xiàn)對映體富集，隨后簡便氧化，進而實現(xiàn)3-C-N軸和未報道過的1-C-N軸手性喹唑啉酮的構(gòu)建，底物范圍廣泛。機理研究揭示了光敏劑的選擇對于實現(xiàn)優(yōu)異化學選擇性的重要性，并強調(diào)了手性布朗斯特酸在實現(xiàn)高效對映選擇性質(zhì)子化以完成去消旋化方面的不可或缺性。文章鏈接DOI: 10.1002/anie.202411236。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）
去消旋化，即外消旋分子直接轉(zhuǎn)化為單一對映體，在可持續(xù)性、原子經(jīng)濟性和效率方面提供了理想的合成平臺，已被成功地用于促進對映體富集聯(lián)烯的構(gòu)建（圖1, A）。成功實現(xiàn)這些反應(yīng)的關(guān)鍵因素在于通過三重態(tài)光催化劑和基態(tài)聯(lián)烯之間的能量轉(zhuǎn)移（EnT）生成三重態(tài)聯(lián)烯。因此，所使用的光催化劑必須具有足夠高的三重態(tài)能量，超過底物的能量，這是一個內(nèi)在要求。這種基于EnT方法的軸手性底物相當受限，目前只有聯(lián)烯和烯烴衍生物是光催化去消旋化的可行底物。圖1. 研究背景和反應(yīng)設(shè)計（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）在各類軸手性分子中，喹唑啉酮衍生物普遍存在于天然產(chǎn)物和生物活性化合物中，越來越受到化學家們的關(guān)注。迄今為止，已經(jīng)開發(fā)了幾種有效的方法來構(gòu)建在3-位具有C-N軸的對映體富集喹唑啉酮，包括N-芳基的去對稱化、鄰氨基苯甲酰胺與醛的串聯(lián)縮合和氧化，以及喹唑啉酮的烯丙基取代-異構(gòu)化（圖1, B）。值得注意的是，盡管氮雜芳烴（例如吡啶和喹啉）在藥物方面有潛在應(yīng)用，但目前尚無在喹唑啉酮環(huán)的2-位組裝重要氮雜芳烴的報道。此外，目前也沒有關(guān)于合成1-C-N軸的報道。因此開發(fā)一種高效的去消旋化策略，從而精確模塊化的合成有價值的軸手性2-氮雜芳烴官能化的3-芳基和1-芳基喹唑啉酮是非常重要的。在光敏劑存在的情況下，2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1a）將通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）生成自由基陽離子I，隨后生成氮雜芳烴取代的自由基II。它可以從光敏劑（PC??）的自由基陰離子中間體獲取一個單電子，以完成光氧化還原催化循環(huán)并產(chǎn)生關(guān)鍵的陰離子物種III。在手性催化劑促進的對映選擇性質(zhì)子化之后，形成對映體富集的中心手性產(chǎn)物，進一步氧化將得到所需的軸手性N-芳基喹唑啉酮（圖1, C）。值得注意的是氮雜芳烴表現(xiàn)出的吸電子性質(zhì)，連同兩個氮原子的給電子性質(zhì)，使得自由基II既可以發(fā)生單電子氧化也可以發(fā)生單電子還原，因此容易發(fā)生歧化反應(yīng)。此過程同時再生1a并生成喹唑啉酮，其中熱力學有利的芳構(gòu)化進一步增強了這種競爭反應(yīng)。另一方面，氮雜芳烴對中心手性向軸手性遷移過程的影響也不確定，因為氮雜芳烴和N-H鍵之間的分子內(nèi)氫鍵相互作用可能潛在地影響這一過程。圖2. 反應(yīng)條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）首先，作者選擇2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1a）作為模板底物對反應(yīng)進行一系列條件優(yōu)化，篩選出最優(yōu)的反應(yīng)條件：在氬氣條件下，rac-1a為底物，Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（1.0 mol%）為光敏劑，C1（20 mol%）為手性催化劑，3 W藍LED（波長：450-455 nm）照射，在溶劑toluene(4.0 mL）中25 °C反應(yīng)12小時，以83%的產(chǎn)率生成去消旋化產(chǎn)物1a，ee值為94%（圖2B，entry 1）。對照實驗證實了光敏劑、手性催化劑、光源和無氧環(huán)境對于反應(yīng)有效發(fā)生的必要性。隨后研究了中心手性向軸手性的轉(zhuǎn)移，通過條件篩選，當使用1.1當量的二氯二氰基苯醌（DDQ）作為氧化劑，在THF中將溫度降至-40°C能夠以99%的產(chǎn)率和91%的ee得到軸手性N-芳基喹唑啉酮2a。圖3. 軸手性3-芳基喹唑啉酮底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）在優(yōu)化的條件下，作者研究了2-氮雜芳基-3-芳基取代的2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1）的去消旋化底物范圍（圖3）。得到的產(chǎn)物1b-zf，產(chǎn)率為60%至93%，對映體過量ee為91%至99%。觀察到在兩個芳香環(huán)和吡啶環(huán)上存在各種吸電子和給電子官能團，都能保持出色的對映選擇性。這種方法顯著的官能團耐受性突出表現(xiàn)在幾個復雜的藥物分子（即吉非羅齊（1w）和奧沙普秦（1x））在2-吡啶環(huán)上的成功兼容，以及各種重要的官能團，如酯基（例如1p）、烯烴（例如1r）、TMS（例如1s）和炔烴（例如1s和1t）。除了吡啶，其他重要的氮雜芳烴，如喹啉（例如1y）和噻唑（例如1za）可以在2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的立體中心上兼容，具有出色的收率和對映選擇性。3-位上的芳基也表現(xiàn)出很大的多樣性，包括空間位阻較小的2-甲基和較大的2-異丙基（例如1zc）。這些對映體富集分子的精確合成在制藥和合成化學領(lǐng)域有著廣闊的前景，所得到的中心手性化合物通過篩選的氧化條件可以方便的實現(xiàn)手性遷移。相應(yīng)的產(chǎn)物2b-zs得以成功構(gòu)建，ee值在84%至95%之間。ee值的略微降低凸顯了這些2-氮雜芳基官能化分子中手性轉(zhuǎn)移的復雜性。盡管如此，這些產(chǎn)物的兩步產(chǎn)率都非常高，表明它們具有出色的轉(zhuǎn)化效率?；衔?/span>1和2的絕對構(gòu)型分別通過相應(yīng)產(chǎn)物1o和2o的X射線晶體學分析確定。圖4. 軸手性3-芳基喹唑啉酮底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）受此成功的啟發(fā)，作者嘗試對2-(吡啶-2-基)-1-(鄰甲苯基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-3a）進行去消旋化，以建立一種合成未報道過的軸手性1-芳基喹唑啉酮的有效途徑。值得一提的是，與分子1相比，對映體富集的3a的直接催化不對稱合成面臨著更艱巨的挑戰(zhàn)，原因在于其由容易獲得的吡啶甲醛和2-（鄰甲苯氨基）苯甲酰胺制備所需的溫度較高。盡管發(fā)現(xiàn)rac-1的去消旋化條件不適用于rac-3a，但通過進一步的條件篩選，在-40 °C下使用催化劑C5，16小時后以93%的產(chǎn)率和95%的ee生成3a（圖4）。隨后在1-芳基底物的芳香環(huán)上組裝各種取代基以評估底物范圍，得到一系列產(chǎn)物3b-j，產(chǎn)率為90%至98%，ee為91%至98%。最后，使用1.5當量的AlCl3作為添加劑，1.5當量的DDQ作為氧化劑，-30°C下在THF中以91%的對映體過量生成4a。在這樣的反應(yīng)條件下，3b-j也能夠獲得令人滿意的結(jié)果?；衔?/span>3和4的絕對構(gòu)型通過3a-4ClBn和4a的X射線晶體學分析確定。圖5. 控制實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）為了探究去消旋化策略的可能機理，作者進行了一系列控制實驗。如圖5所示，選擇rac-1a作為代表，在標準條件下，使用20 mol%的ent-C1的情況下進行去消旋化。在12小時后以81%的產(chǎn)率獲得了ent-1a，其ee值為95%。同時在這種條件下使用1a （94%ee），得到了相同結(jié)果的ent-1a。隨后，反應(yīng)體系中額外加入100當量的D?O，以69%的產(chǎn)率和93%的ee值以及93%氘代率獲得了D-1a。當沒有光照射時，沒有檢測到氘代產(chǎn)物D-1a。這就確鑿地證實了去消旋化是一種富集對映體的方法，而非依賴于動力學拆分。隨后進行了Stern?Volmer實驗，從而證實了光活化的Ir(III)配合物與1a之間發(fā)生了單電子轉(zhuǎn)移。比較它們的氧化電位（1a：在CH?CN中Ep/2 = +1.07 V vs SCE）揭示了通過還原猝滅引發(fā)光氧化還原催化循環(huán)的可行性。同時研究了rac-1a去消旋化過程中ee值與反應(yīng)時間的關(guān)系，值得注意的是，即使延長反應(yīng)時間也未觀察到ee的降低，這表明在這種協(xié)同催化平臺中形成了穩(wěn)定的非平衡態(tài)。還評估了C1的ee與1a的ee之間的關(guān)系，揭示了一種線性相關(guān)性，表明在C-H鍵的重構(gòu)中僅涉及單個手性催化劑分子。基于所獲得的這些結(jié)果，1和3去消旋化的機制預(yù)計與圖1C中提出的方案一致。立體中心的消除應(yīng)源于光氧化還原催化下Ir(III)配合物的還原猝滅。*Ir(III)對自由基II的有限氧化能力以及相應(yīng)的Ir(II)配合物顯著的還原能力，可能對有效抑制競爭的雙重氧化和歧化起到重要作用，從而成為實現(xiàn)精確化學選擇性的關(guān)鍵因素。在手性布朗斯特酸催化劑對于質(zhì)子化不可或缺的情況下，它能夠以對映選擇性的方式促進形成立體中心。通過與Ir(III)配合物的明智選擇相結(jié)合，該催化平臺有效地抑制了背景反應(yīng)，從而促進了高效的去消旋化。河南師范大學江智勇教授課題組報道了利用光氧化還原催化去消旋化成功合成一系列軸手性N-芳基喹唑啉酮化合物。這種策略首次實現(xiàn)了藥學上重要的2-氮雜芳烴官能化的3-芳基和1-芳基喹唑啉酮的合成。這種去消旋化策略的成功依賴于精心選擇一種有效的Ir(III)光敏劑，它能抑制競爭歧化和雙重氧化，確保高化學選擇性。此外，手性布朗斯特酸催化劑能夠抑制背景反應(yīng)，并且能夠在這種具有挑戰(zhàn)性的不對稱轉(zhuǎn)化中實現(xiàn)精準的手性控制。這一發(fā)現(xiàn)有望激發(fā)對各種光氧化還原去消旋化反應(yīng)的進一步探索，促進合成更多理想的軸手性分子這一成果近期發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上，該論文的第一作者為河南師范大學化學化工學院2021級博士研究生劉乙霖，通訊作者為河南師范大學化學化工學院江智勇教授和尹艷麗教授。文獻詳情：
Photoredox Catalytic Deracemization Enabled Enantioselective and Modular Access to Axially Chiral N-Arylquinazolinones
Yilin Liu, Mengqi Chu, Xiangtao Li, Zheng Cao, Xiaowei Zhao, Yanli Yin, Zhiyong JiangAngew. Chem. Int. Ed. 2024https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202411236
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