8x8ⅹ华人永久免费视颍,中文字幕高清在线中文字幕,高清无码午夜福利在线观看,精品国产人成亚洲区

傳統(tǒng)的去消旋化策略通常需要加入額外當量的氧化劑或者還原劑，極大地破壞了其本身具有的合成優(yōu)越性。近年來，隨著光化學(xué)的快速發(fā)展，化學(xué)家逐漸認識到由光能轉(zhuǎn)化為化學(xué)能以及其不同勢能面的反應(yīng)途徑可以突破上述挑戰(zhàn)，也因此發(fā)展了系列高效的光化學(xué)去消旋化策略。河南師范大學(xué)江智勇教授課題組一直致力于不對稱光催化反應(yīng)的研究，近年來，利用光氧化還原中性去消旋化反應(yīng)模式，高對映選擇性地將多類型線性/環(huán)狀消旋α-氨基酯及其它類似物轉(zhuǎn)化為單一構(gòu)型的產(chǎn)物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202211241）；實現(xiàn)了軸手性2-氮雜芳烴功能化喹唑啉酮的高效合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63， e202411236， 河南師范大學(xué)江智勇課題組Angew：通過光氧化還原催化去消旋化實現(xiàn)軸手性N-芳基喹唑啉酮的模塊化合成）。

最近，該團隊在光化學(xué)去消旋化反應(yīng)研究中取得了新進展：通過[2+2]光可逆環(huán)化反應(yīng)，并利用手性催化劑對映選擇性控制光環(huán)裂解，實現(xiàn)從頭去消旋化合成對映體富集的環(huán)丁烷，兩個C(sp³)-C(sp³) 鍵的同時形成和解離使得三個立體中心的中間體能夠有效實現(xiàn)去消旋化，涉及全碳季碳和相鄰季碳手性中心，為實現(xiàn)不對稱光化學(xué)反應(yīng)（特別是涉及高活性自由基的反應(yīng)）的精確對映體控制提供了一種新的策略，提供了一種更具有原子和步驟經(jīng)濟性的光化學(xué)去消旋化模式。這一研究成果發(fā)表J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接: https://doi.org/10.1021/jacs.4c08290。該論文的第一作者為河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院2023屆碩士畢業(yè)生王家豪，江智勇教授為通訊作者。

已經(jīng)發(fā)展的幾種光化學(xué)去消旋化模式，由于在構(gòu)建外消旋分子的過程中采用了不可逆的方法，需要利用原料化學(xué)品制備外消旋底物（圖1, A），在原子和步驟經(jīng)濟性方面限制了去消旋化的實用性?；诖?，作者提出了這樣一種設(shè)想，利用簡單外消旋底物經(jīng)歷可逆的光化學(xué)反應(yīng)歷程，直接產(chǎn)生對映體富集的化合物，實現(xiàn)從頭去消旋化合成，其中傳統(tǒng)的手性催化劑可能無法為產(chǎn)物形成提供有效的對映體控制（k_R ≈ k_S），該方法的成功依賴于手性催化劑在通過可逆光化學(xué)反應(yīng)回收起始原料的過程中充分區(qū)分產(chǎn)物的兩種對映體的能力（k_-R >> k_-S）（圖1, B）。

圖1. 光化學(xué)去消旋化的背景及反應(yīng)設(shè)計（圖片來源：JACS）

與相應(yīng)的環(huán)加成相比，環(huán)裂解通常需要更高的能量（圖1, C），作者設(shè)想是否可以通過使用合適的手性催化劑與環(huán)丁烷相互作用來誘導(dǎo)紅移吸收，降低其激發(fā)能量，增強光環(huán)裂解（圖 1, D）。手性催化劑與環(huán)丁烷作用后會產(chǎn)生兩種具有不同激發(fā)能的中間體（即 *Cat???P_R 和 *Cat-P_S），這種結(jié)合時的熱力學(xué)差異以及相互作用后光環(huán)裂解的動力學(xué)差異，從而使外消旋環(huán)丁烷高產(chǎn)率的富集單一對映體，在不外加光催化劑的情況下，利用光敏化的手性催化劑能夠使這一策略具有更高的經(jīng)濟性。

圖2. 反應(yīng)條件篩選（圖片來源：JACS）

首先，作者選擇吲哚衍生物1a和2-乙烯基吡啶2a作為模版底物，通過大量的條件篩選發(fā)現(xiàn)，使用催化劑C7，在-60 ℃的氬氣條件下，二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)12小時可以得到產(chǎn)率為68%，ee值為98%的對映體富集產(chǎn)物3a（圖2，entry 1）；篩選不同的手性磷酸結(jié)果表明，催化劑的酸性和取代基對于反應(yīng)的對映選擇性有著直接影響，芘基取代的手性磷酸優(yōu)于其它稠環(huán)芳烴。值得一提的是，反應(yīng)對于空氣并不敏感，產(chǎn)率與模板條件幾乎一致，對映選擇性略有下降（94% ee, 圖2, entry12）, 不外加光源的控制實驗證明了光子對于開環(huán)裂解的必要性（圖2, entry13）。

圖3. 從頭去消旋化合成環(huán)丁烷3（圖片來源：JACS）

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，作者研究了具有不同2位取代基的各類3-羰基取代吲哚與不同的乙烯基氮雜芳烴的轉(zhuǎn)化（圖 3）。產(chǎn)物3a-zk的產(chǎn)率為38%至>99%，ee值為82%至>99%，dr值為4:1至>19:1，吲哚的N原子可以引入多種保護基團 (3a-f)，苯環(huán)各取代位置兼容吸電子和給電子官能團以及替代為雜芳環(huán)和一系列烷基酮，均能保持高對映選擇性；測試了各種2-乙烯基氮雜芳烴，包括吡啶環(huán)上具有不同取代基的吡啶衍生物 (3zd-zi)、苯并惡唑衍生物 (3zj)和噻唑衍生物 (3zk)，顯示出良好的耐受性。

圖4. 從頭去消旋化合成對環(huán)丁烷3的應(yīng)用探索（圖片來源：JACS）

鑒于高產(chǎn)率、高對映選擇性和非對映選擇性的結(jié)果并且同時形成三個立體中心，以及能夠兼容各類型底物，作者深入探究這種去消旋化策略的合成價值。首先，利用該手性磷酸的可回收特性，將反應(yīng)規(guī)格放大至毫摩爾級，在1a的用量保持在所用C7的十倍的情況下，催化劑循環(huán)使用5次，仍可以得到令人滿意的實驗結(jié)果；克級制備成功一鍋合成了產(chǎn)物3a (1.25g)，ee值為91%（圖4, B）。在空氣條件下進行的反應(yīng)對于工業(yè)生產(chǎn)尤為重要，鑒于之前的控制實驗結(jié)果，作者探索了在空氣條件下的從頭去消旋化合成，如圖4C所示，以57％至96％的產(chǎn)率合成了一系列代表性的環(huán)丁烷 (3)，ee值為87%至98%，dr為4:1至>19:1。

圖 5. 2,3-二氫苯并[b]噻吩基吡啶官能化環(huán)丁烷5的從頭去消旋化合成

（圖片來源：JACS）

作者還研究了從相應(yīng)的苯并噻吩 (4) 和乙烯基氮雜芳烴 (2) 進行從頭去消旋化合成的可行性 （圖 5）。發(fā)現(xiàn)底物范圍很廣，兼容各種苯基酮 (5a-p) 和雜芳基酮 (5q)以及其他烷基 (5s-t)的苯并噻吩；一系列乙烯基吡啶可以得到產(chǎn)物 (5u-z)，產(chǎn)率從 45%到73%不等，ee值在87%到98%之間，非對映選擇性中等到良好。

圖6. 環(huán)丁烷的直接去消旋化（圖片來源：JACS）

為了進一步證明從兩個不同的物種合成對映體富集的環(huán)丁烷應(yīng)該通過從頭去消旋化的策略合成，如圖6所示，作者合成了外消旋環(huán)丁烷(±)-3和(±)-5，并對這些分子進行了直接去消旋化，在既定的反應(yīng)條件下，可以獲得多種具有代表性的環(huán)丁烷，并且具有高產(chǎn)率、ee值和dr值?？赡苡捎诠猸h(huán)裂解的反應(yīng)速率高于光環(huán)加成，大多數(shù)這些化合物的產(chǎn)率略低于從頭合成中獲得的結(jié)果，幾種環(huán)丁烷（例如 3zl-zr）無法通過從頭去消旋化合成來獲得，這也證明了這種直接去消旋化方法的重要性。

圖7. 機理探究（圖片來源：JACS）

為了探究反應(yīng)機理，作者進行了一系列控制實驗和光譜測試。首先反應(yīng)結(jié)果大多數(shù)情況下產(chǎn)率都在50%以上，可以證明反應(yīng)的對映選擇性富集是由于去消旋化的歷程而不是動力學(xué)拆分，如圖7A所示，3a的三個立體中心成功反轉(zhuǎn)也再次證明了這一點。通過三個途徑的ee與反應(yīng)時間之間的關(guān)系（圖7, B），發(fā)現(xiàn)從頭去消旋化合成反應(yīng)10分鐘以8%的產(chǎn)率獲得3a，ee值僅為3%，隨后ee值迅速增加并趨于穩(wěn)定，這種關(guān)系與對于外消旋(±)-3a 的直接去外消旋化趨勢類似（圖7B，path B），因此，在手性磷酸 C7 存在下，1a和2a的[2+2]光環(huán)加成不能直接產(chǎn)生高度對映體富集的產(chǎn)物3a，可能是因為不可避免的外消旋背景反應(yīng)性極高。通過控制實驗圖7C所示，不難發(fā)現(xiàn)，與手性催化劑具有匹配構(gòu)型的環(huán)丁烷對映體更容易發(fā)生[2+2]光環(huán)裂解；通過觀察紫外可見吸收光譜（圖7D），手性催化劑C7由于含有芘基團，對于所使用光源的光子吸收能力強（紫線），更重要的是它會使ent-3a（深棕色線）比3a（青色線）發(fā)生更顯著的紅移。作者認為環(huán)丁烷與手性催化劑形成的兩種復(fù)合物導(dǎo)致其中一種激發(fā)能較低，這基于兩種構(gòu)型的環(huán)丁烷與C7締合時的熱力學(xué)差異；通過氧化還原電位的測定以及Stern?Volmer實驗證明手性催化劑C7中激發(fā)態(tài)的芘基團可以被3a氧化，但是這種電子轉(zhuǎn)移并不是光環(huán)裂解的原因，因為已經(jīng)證明了反應(yīng)可以有氧條件下進行，氧氣要比3a更容易被還原，并且3zm的電位和Stern-Volmer 實驗證明了兩者之間在不利于電子轉(zhuǎn)移的情況下，仍舊可以實現(xiàn)去消旋化反應(yīng)，以上探究結(jié)果所指向的機理與作者在圖1D中所設(shè)計的一致。