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（圖片來源：Science）

不對稱環(huán)加成是化學合成中的一種強大轉化，它使化學家能夠以高原子經濟性和立體選擇性的方式從簡單前體創(chuàng)建復雜的環(huán)狀分子。環(huán)庚三烯酮的不對稱[6 + 4]環(huán)加成對于生成特定的對映體富集的十元環(huán)體系至關重要，此外，結構簡單的環(huán)庚三烯酮的對映選擇性反應也是一個巨大的挑戰(zhàn)。事實上，Rigby和Fleming開發(fā)的第一個催化不對稱[6 + 4]環(huán)加成受益于分子內構象偏向，以良好的產率和中等的對映選擇性提供了產品[70:30 er；圖1A]。最近，J?rgensen等人介紹了一例分子間[6 + 4]環(huán)加成，產率為51%，且具有出色的對映選擇性（97.5:2.5 er）。鑒于傳統(tǒng)不對稱Br?nsted酸和Lewis酸催化面臨的挑戰(zhàn)，類酶催化劑的進步為先進酸催化劑提供了有希望的新途徑。作者引入了一類結構受限且酸性極強的手性Br?nsted酸，即亞氨基二磷酰亞胺(IDPis)，具體來說，對作為6p電子環(huán)狀多烯的tropone與簡單二烯的不對稱[6 + 4]環(huán)加成反應，設想IDPi催化劑的高酸性將通過質子化LUMO降低來實現tropone反應配偶體的顯著活化。此外，推斷IDPi 催化劑的受限手性微環(huán)境對于實現對立體選擇性和周環(huán)選擇性（periselectivity）的高度控制至關重要。此類底物的經典exo-選擇性[6 + 4]環(huán)加成將不對稱得到以前難以實現的雙環(huán)[4.4.1]骨架，而這些骨架是各種生物活性天然產物不可或缺的部分。作者在此發(fā)現并報道了一種自發(fā)自組裝雙螺旋非共價有機骨架(NCOF)，具有多種非共價相互作用，如C-H-p、p-p和非經典氫鍵，可非均相催化tropone與簡單二烯的高立體選擇性[6 + 4]環(huán)加成。   化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

圖2. 非均相催化劑活性及表征

首先，選擇tropone 1和(E)-戊-1,3-二烯2a作為模型底物，與不同的IDPi催化劑進行反應（圖2A）。IDPi 5b與1混合后，瞬間生成黃色沉淀，該沉淀表現出顯著的催化活性，產物3a的產率為99%，er為98:2，非對映體比(dr) >95:5，rr >95:5。重結晶后，單晶分析揭示了tropone 1、水和 IDPi 5b之間以具有納米多孔結構的NCOF形式發(fā)生相互作用。孔隙中含有無序的溶劑分子（每個晶胞32個水），所得結構包含體積為 4278.32 ?³ 的溶劑可接近空隙，從而形成尺寸為 19.923 ? x 13.367 ? 的略呈橢圓形的孔。這些空隙的大小允許各種小分子（如1、二烯2和反應產物）進入或從活性中心釋放出來。從側面看，這種手性非共價骨架呈現螺旋組裝（圖2B）。與通過氫鍵組裝的DNA雙螺旋結構不同，所得雙螺旋結構通過多個C-H-p相互作用相互連接。   

在分子水平上，NCOF結構由質子化的tropone 1和IDPi陰離子5b附近的水基氫鍵網絡組成（圖2C）。與 5b:1的1:1復合物相比，作者選擇了2:2復合物作為整體NCOF結構的代表。圖2C 顯示，羥基tropone離子與第二個IDPi片段的1,1′-聯-2-萘酚(BINOL)亞基之間的p-p相互作用可能是聚集的原因之一。此外，埋藏體積分析表明2:2復合物比1:1結構更受限制，這可以解釋在[6 + 4]環(huán)加成中觀察到的極高立體選擇性和周環(huán)選擇性。第二個IDPi 5b 在屏蔽hydroxytropyliumion的西北象限中起著關鍵作用，該象限在1:1復合物中幾乎未受到屏蔽。 

最近，包括手性金屬有機框架(MOF)和手性共價有機框架(COF)，已成為不對稱催化的工具。大多數MOF和COF的主要設計原理是將催化官能團從均相不對稱催化劑轉移到非均相骨架中。新發(fā)現的手性 NCOF本身的組裝產生了觀察到的反應性，這在均相條件下是不存在的。本文的 NCOF相對于以前的系統(tǒng)的另一個區(qū)別是，通過將單一反應中間體（在均相條件下存在的 1:1 復合物）組裝到NCOF中，可以創(chuàng)建更加受限的反應微環(huán)境。因此，實現了反應性和選擇性的顯著增強。與現有技術不同，多種非共價相互作用共同創(chuàng)造了穩(wěn)定且具有催化能力的手性NCOF。

（圖片來源：Science）

確定了這種不對稱[6 + 4]環(huán)加成反應中的催化活性物種后，選擇各種二烯2系統(tǒng)地研究底物適用性（圖3）。反應以良好至優(yōu)異的產率（67% 至 99%）、周環(huán)選擇性（10:1 至 >95:5 rr）、非對映選擇性（>95:5 dr）和對映選擇性（93:7 至 >99.5:0.5 er）提供產物3a至3j。含雜原子的二烯得到了產物3c和3d（分別為 99.5:0.5 和 >99.5:0.5 er），它們易于進一步衍生化。通過計算和圓二色譜的比較確認了3a的絕對構型。由于NCOF的溶解性較差，因此進行了回收實驗。反應完成后，通過引入新的催化量的tropone，NCOF 可以立即再生，然后通過簡單的過濾過程進行循環(huán)?；厥盏腘COF在至少五次循環(huán)實驗中仍能保持催化性能。 

作者認為，這種不對稱[6 + 4]環(huán)加成反應可能通過非均相非共價有機框架催化進行。首先，通過¹H和³¹P核磁研究了反應混合物的等分試樣（圖4A）。在i-PrOH-d₈ 中以1:1的比例混合tropone 1和IDPi 5b后，¹H和 ³¹P NMR中的信號均消失，這有力地支持了假設，即1與催化劑反應后會自發(fā)形成NCOF。通過在二氯甲烷稀釋溶液中進行標準反應進一步證實了這一點。已知手性物質的同手性和異手性聚集體在結晶傾向上可能存在差異。鑒于NMR分析支持NCOF立即沉淀（圖4A），推測在本文的案例中可能存在形成同手性聚集體的強烈傾向。hydroxytropyliumion與另一個IDPi 片段的BINOL片段之間的強非共價相互作用支持了這一推測，這種相互作用可能高度依賴于BINOL骨架的絕對構型。為此，作者研究了產物相對于催化劑的對映體過量的可能非線性效應。以10種不同對映體純度的IDPi 5b用于催化tropone 1與二烯2a的[6 + 4]環(huán)加成反應（圖4C）。

圖4. 機理研究

值得注意的是，能夠觀察到非常明顯的正非線性效應，在由IDPi 5b（57:43 er）的尺度混合物催化的反應中，產物3a具有 96.5:3.5 er。在IDPi 5b催化的反應中使用(E)-戊-1,3-二烯 2a和(E)-庚-1,3-二烯 2k（每種10.0 當量）的混合物與tropone 1反應。如預期的那樣，tropone 1在室溫下24小時后完全轉化，以98%的產率和98:2 er提供產物3a為唯一產物；沒有觀察到對應于2k的[6 + 4]或甚至[4 + 2]環(huán)加成的異構體。

作者還進行了對照實驗以進一步了解反應是否發(fā)生在NCOF的孔內（圖4E）。在反應中存在催化量和化學計量的NCOF的情況下，重結晶和單晶NCOF的反應速度略快于原位形成的NCOF。這表明底物可能會遷移到NCOF中進行反應。此外，化學計量的NCOF可以完全轉化為3a，這表明部分NCOF可能在反應過程中分解。

為了深入了解[6 + 4]環(huán)加成的同步性，測量了天然豐度的¹³C動力學同位素效應。C2處的相對¹³C組成為1.000。能夠觀察到C7處明顯的¹³C動力學同位素效應(KIE)為1.035，這表明二烯2向高活性hydroxytropyliumion的加成是分步機制。然后，在此初始步驟之后，新生成的烯醇會環(huán)化到所得的烯丙基陽離子上。能夠在計算機上重現2:2 (1:5b)復合物的晶體結構，并將二烯2a的分步exo-[6 + 4]過渡態(tài)定位在勢能表面上，與1:1復合物形成對比。  

基于這些機理研究，作者提出了一個可能的機理循環(huán)。在醇溶劑中混合tropone 1 和IDPi 5b后，NCOF自發(fā)組裝并沉淀。隨后，二烯2進入NCOF的納米孔，然后立即與框架內的hydroxytropyliumion發(fā)生反應?？紤]到tropone 1和環(huán)加合物3的堿性以及它們在高度受限的框架內不同的空間要求，手性NCOF可能會通過用溶液中的新tropone 1替換環(huán)加合物3或再生分解的NCOF經歷自修復過程，從而確保在多次周轉過程中的高選擇性。