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圖1. 研究背景（圖片來(lái)源：Science）

最近，人們對(duì)加入與雜原子相連的三氟甲基的興趣日益濃厚，如三氟甲氧基(OCF₃)、三氟甲硫基(SCF₃)和N-三氟甲基(NCF₃)（圖1A）。這些新興的氟化單元進(jìn)一步調(diào)節(jié)親脂性、抗氧化性和酸堿性。盡管這些片段很有吸引力，但它們?cè)贏PI中的代表性卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，占總含CF₃藥物的不到10%。主要障礙在于缺乏將它們整合到分子骨架中的合成方法（圖1B）。此外，這些定制試劑的制備通常涉及多個(gè)步驟的繁瑣過(guò)程，從而產(chǎn)生大量氟化廢物。因此，開(kāi)發(fā)在合成后期從簡(jiǎn)單的非氟化有機(jī)分子合成這些單元的方法至關(guān)重要。理想情況下，這將涉及使用廉價(jià)且廣泛可用的堿性氟化物源，以避免進(jìn)一步污染。化學(xué)加——合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

本文的策略旨在開(kāi)發(fā)一種多功能方案，該方案能夠按需生成N-、S-和O-CF₃陰離子并促進(jìn)它們立即用作親核試劑（圖1C，反應(yīng)設(shè)計(jì)）。該策略需要使用堿性氟化物鹽作為氟源，結(jié)合每個(gè)單元的適當(dāng)前體來(lái)制備三氟甲基雜原子陰離子。前體應(yīng)(i)實(shí)驗(yàn)臺(tái)穩(wěn)定，(ii)可商購(gòu)或易于制備，(iii)具有高原子經(jīng)濟(jì)性。從概念上講，作者設(shè)想的機(jī)制涉及通過(guò)兩個(gè)連續(xù)的氯-氟交換反應(yīng)從這些前體中順序制備三氟甲基，最終添加氟化物以產(chǎn)生所需的親核試劑。然后，這些活性物種將立即與合適的親電試劑反應(yīng)以形成新的C-N、C-S或C-O鍵。

作者基于之前對(duì)氯化硫中氯氟交換的研究，決定利用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)進(jìn)行這些轉(zhuǎn)化（圖1C，反應(yīng)器設(shè)計(jì)）。由于表面積增加，有機(jī)中間體與不溶性氟化物鹽之間的混合得到改善，這種設(shè)計(jì)提高了多次氟化物添加的效率。這種方法提供了更高的安全性，因?yàn)樗行纬傻闹虚g體都包含在微流體系統(tǒng)中。此外，通過(guò)在CF₃X陰離子發(fā)生器下游集成一個(gè)反應(yīng)模塊，實(shí)現(xiàn)了陰離子與親電試劑的無(wú)縫反應(yīng)，為帶有雜原子-CF₃單元的分子衍生化提供了一個(gè)發(fā)散且精簡(jiǎn)的平臺(tái)。

研究始于引入NCF₃片段。作者推斷受保護(hù)的亞胺基二氯（圖2，1-3）可作為合適的前體，通過(guò)與氟源反應(yīng)生成NCF₃(PG)陰離子，從而通過(guò)三個(gè)連續(xù)的碳氟鍵形成獲得親核物種。這些前體可以從廉價(jià)且易得的起始原料中獲得，以克為單位，帶有不同的保護(hù)基（Ts 1 >30 g、Cbz 2 >4 g、Boc 3 7 g）。此外，¹⁵N標(biāo)記的亞胺基二氯也很容易合成[(¹⁵N)Ts 1 >3 g]，從而可以獲得同位素標(biāo)記的含¹⁵NCF₃的產(chǎn)品。由于試劑1是固體，而試劑2和3是液體，因此它們與光氣的結(jié)構(gòu)相似性引起的安全問(wèn)題在一定程度上因其物理狀態(tài)而得到緩解。此外，1具有良好的熱穩(wěn)定性，僅在溫度高于180 °C時(shí)才會(huì)發(fā)生分解。    

初步批量實(shí)驗(yàn)表明，將對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)的亞胺基二氯1與9當(dāng)量的氟化銫(CsF) 在乙腈中混合后，2小時(shí)后即可通過(guò)¹⁹F NMR觀察到目標(biāo)三氟甲氨基陰離子物種。隨后將芐基溴添加到粗反應(yīng)混合物中，在80 °C下反應(yīng)2小時(shí)后，以63%的產(chǎn)物得到三氟甲基胺4。

圖2. 按需生成NCF₃(PG)陰離子及其與親電試劑的反應(yīng)（圖片來(lái)源：Science）

接下來(lái)，將這種方法轉(zhuǎn)變?yōu)樽髡咴O(shè)計(jì)的流動(dòng)系統(tǒng)。為了在保持最佳親核性的同時(shí)緩解α-脫氟化，將18-冠-6與本文的前體結(jié)合使用。這種方法使銫陽(yáng)離子能夠絡(luò)合，防止它們與氟原子相互作用并穩(wěn)定所需的陰離子種類。因此，將亞胺基二氯1和18-冠-6 (1當(dāng)量)的溶液流過(guò)裝有CsF的墨盒，可將NCF₃(Ts)陰離子的生成加速至僅7分鐘。

在確認(rèn)了模塊化的良好結(jié)果后，繼續(xù)通過(guò)離去基團(tuán)評(píng)估來(lái)評(píng)估陰離子物種的反應(yīng)性（圖2，離去基團(tuán)評(píng)估）。結(jié)果表明，需要有效的離核劑才能使反應(yīng)順利進(jìn)行。對(duì)于芐基基準(zhǔn)底物，氯化物、乙酸酯、三氟乙酸酯和Katritzky鹽親電試劑未能產(chǎn)生所需產(chǎn)物。而溴化物、碘化物、甲磺酸酯和對(duì)甲苯磺酸酯衍生物是形成產(chǎn)物4的合適底物，產(chǎn)率59%- 98%。對(duì)于正己基底物，含碘底物在三氟甲磺酸銀存在下發(fā)生了令人滿意的取代，從而形成了烷基胺 5，而溴化物、甲磺酸酯和對(duì)甲苯磺酸酯類似物仍然提供了適合藥物化學(xué)應(yīng)用的目標(biāo)產(chǎn)物。

隨后，作者著手研究生成的NCF₃(Ts)陰離子與不同官能團(tuán)的兼容性（圖2，官能團(tuán)兼容性）。具有鹵素取代基和強(qiáng)吸電子基團(tuán)（如三氟甲基、腈和硝基）的衍生物以良好的產(chǎn)率高效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。羰基衍生的官能團(tuán)（如醛、苯基酮和甲酯）也與三氟甲基胺化反應(yīng)在很大程度上兼容。盡管具有質(zhì)子性質(zhì)，但游離羧酸的存在也是可以容忍的。此外，硼酸頻哪酯取代的芳烴反應(yīng)產(chǎn)率在合成上是有用的，而乙烯基和乙炔衍生物反應(yīng)產(chǎn)率較高。最后，三甲基硅基、甲氧基和硫代甲氧基等電子給體取代基是兼容的，可以以良好至極好的產(chǎn)率生成取代的三氟甲基胺。

接下來(lái)，作者探索了三氟甲基胺化方案與各種親電試劑的兼容性。NCF₃片段帶有不同的保護(hù)基，在80 °C下僅用2小時(shí)就成功安裝在芐基和烯丙基結(jié)構(gòu)單元中。本文的方法與從¹⁵N標(biāo)記的前體開(kāi)始直接引入同位素標(biāo)記的 ¹⁵NCF₃(PG)片段進(jìn)一步兼容。對(duì)于這種轉(zhuǎn)化，陰離子的生成和取代步驟都是批量進(jìn)行的，突出了該方法的通用性。接下來(lái)，一級(jí)和二級(jí)烷基碘化物都經(jīng)歷了有效的三氟甲基胺化，還以中等至良好的產(chǎn)率獲得了含氮雜環(huán)和乙?；Ｗo(hù)的半乳糖基溴化物。最后，作者將此方案應(yīng)用于各種API中間體，包括源自密集功能化的替格瑞洛、氯那唑酸類似物、匹伐他汀和烏米非韋的中間體，證明了與復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的兼容性以及不同N保護(hù)基團(tuán)的結(jié)合。    

在NCF₃(PG)陰離子生成流動(dòng)系統(tǒng)取得成功的基礎(chǔ)上，作者繼續(xù)研究如何按照按需生成策略加入基于硫?qū)僭氐娜谆?。?duì)于三氟甲硫基陰離子[(SCF₃)^-]的按需流動(dòng)生成，選硫光氣41為前體。對(duì)于三氟甲氧基陰離子[(OCF₃)^-]，選擇雙光氣42作為前體。與受保護(hù)的亞胺基二氯化物的過(guò)程類似，與氟化銫和選擇的前體的反應(yīng)最初會(huì)分別產(chǎn)生氣態(tài)硫羰基或碳酰氟中間體。然而，封閉的流動(dòng)系統(tǒng)確保這些中間體迅速與另一個(gè)氟離子發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)，從而快速完全形成所需的三氟甲基硫?qū)僭仃庪x子，從而減輕任何潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)短暫的優(yōu)化，三氟甲硫醇陰離子的停留時(shí)間最短為5分鐘，三氟甲氧基陰離子的停留時(shí)間最短為7分鐘。有了這些結(jié)果，作者開(kāi)始評(píng)估各種親電配偶體。

SCF₃片段可成功整合到一級(jí)（圖3）和二級(jí)烷基親電試劑中，以良好至極好的產(chǎn)率（高達(dá)94%）提供天然產(chǎn)物衍生物，如SCF₃修飾的蛋氨酸、膽固醇和雄酮。與芐基和烯丙基底物（包括塞來(lái)昔布衍生物）的親核取代反應(yīng)產(chǎn)生了產(chǎn)率極高的三氟甲硫基化產(chǎn)物。這些轉(zhuǎn)化可以以疊層流動(dòng)的方式高效進(jìn)行，從而將反應(yīng)時(shí)間從2小時(shí)縮短到僅5分鐘，同時(shí)保持幾乎相同的產(chǎn)率。生成的陰離子也經(jīng)過(guò)芳香親核取代反應(yīng)，生成Csp²-SCF₃產(chǎn)物，以及親核酰基取代反應(yīng)，形成所需的硫酯。    

在本文的親核三氟甲氧基化方案中，二級(jí)烷基溴化物以良好的產(chǎn)率迅速轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。該反應(yīng)是多功能的，可以為具有多個(gè)官能團(tuán)和雜環(huán)骨架的烯丙基和芐基底物提供良好至優(yōu)異的產(chǎn)率的產(chǎn)品，還適用于API中間體衍生物，如塞來(lái)昔布、匹伐他汀、烏米芬諾韋和洛那唑酸類似物。此外，三氟甲氧基陰離子也可發(fā)生SNAr型反應(yīng)，且可以修飾糖基底物。    

圖3. 按需生成SCF₃和OCF₃陰離子及其與親電試劑的反應(yīng)（圖片來(lái)源：Science）

此外，本文的方法可以擴(kuò)展到包含更長(zhǎng)的多氟乙氧基鏈。通過(guò)使氟烷基酸酐作為陰離子前體流過(guò)CsF填充床，這些底物可以首先經(jīng)歷酰氟形成，然后在第二次添加氟化物時(shí)形成烷氧基陰離子。利用這種策略獲得了四氟乙氧基和五氟乙氧基衍生的糖基產(chǎn)物。