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重氮化合物因其高反應活性而成為有機合成中具有重要應用價值的合成砌塊，金屬催化重氮試劑多種多樣的轉化已成為制備許多高附價值分子的有力工具。在其諸多轉化中，金屬催化重氮化合物與胺之間的N-H鍵插入反應是構建碳氮鍵最直接的手段之一，反應機理一般認為是胺進攻由金屬與重氮試劑生成的金屬卡賓、隨后發(fā)生質子轉移，得到N-H鍵插入產物（圖1）。然而，據目前所知，金屬催化胺與重氮化合物之間的反應主要集中在或僅限于N-H鍵插入反應。化學加——科學家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

圖1 金屬催化胺與重氮試劑的N-H鍵插入反應

基于傳統(tǒng)的經典反應和合理的設計，尋求新的突破及發(fā)展新的轉化反應總是令人心生向往和著迷的。在有關重氮試劑的轉化反應中，金屬自由基催化提供了一種概念上的新方法，它利用金屬自由基配合物作為一種新的催化劑，以生成的金屬有機自由基作為關鍵中間體來調節(jié)后續(xù)的自由基反應（以金屬卟啉為例，其金屬自由基催化過程如圖2所示）。在其反應機理中，重氮試劑與金屬卟啉反應生成的金屬卡賓自由基，通過自身與其它底物的自由基或離子反應途徑，有效地促進了后續(xù)反應的進行，最終得到目標化合物。

圖2 金屬卟啉催化的金屬自由基催化過程

受到金屬自由基催化機理的啟發(fā)以及基于金屬催化重氮試劑與胺的N-H鍵插入反應中涉及到了金屬卡賓中間體，作者設想金屬I與重氮試劑相互作用生成的金屬卡賓Ⅱ可形成其共振結構Ⅲ（即金屬卡賓自由基），然后III自偶聯(lián)成二聚體IV，隨后體系中存在的胺親核進攻碳-金屬鍵上的碳原子，同時碳-金屬鍵發(fā)生均裂，最后釋放出氫氣得到1,2-二胺類化合物V（圖3）。

圖3 金屬催化重氮試劑與胺反應的設想

2011年，Zhang課題組由四苯基卟啉鈷(II)與苯乙烯重氮乙酸乙酯成功制備并分離得到了一個雙核鈷(III)卟啉配合物，顯然它是由生成的鈷(III)乙烯卡賓自由基（α-自由基）通過其共振結構—γ-自由基烯丙基—二聚產生的（圖4）。這為金屬自由基催化循環(huán)中存在金屬卡賓自由基提供了強有力的實驗證據；同時，這一事實也表明，在一定條件下，金屬卡賓的共振結構可以通過自身二聚化產生其二聚體IV（圖3），但它可能需要有某種因素穩(wěn)定下來才能實現(xiàn)。顯然，這個實驗證據也說明上述假設是合理的，在一定條件下，金屬催化重氮試劑與胺的反應是可以進行自二聚-串聯(lián)二胺化反應的，并生成1,2-二胺類化合物。

圖4  由四苯基卟啉鈷(II)與苯乙烯重氮乙酸乙酯反應得到的雙核鈷(III)卟啉配合物

為了初步探討該反應的可行性，作者以一個當量（0.5 mmol）苯胺和兩個當量的重氮乙腈作為模型反應底物，酞菁鐵(II)（PcFe(II)，1 mmol%）作為催化劑，二氯甲烷作為溶劑，在25 ℃下反應20 min，能以82% 的產率、d.r.值2.5:1得到了目標產物2,3-二(苯胺基)琥珀腈（2a，表1，entry 1）。當PcFe(II)被酞菁氯化鐵(III)（PcFe(III)Cl）取代時，產率降至76% (entry 2)；四苯基卟啉氯化鐵（(TPP)Fe(III)Cl）、四苯基卟啉鈷(II)（(TPP)Co(II)）和酞菁鈷(II)（PcCo(II)）均沒有得到該產物（entries 3-5），以及其他常用的無機試劑，如FeCl₂、FeSO₄和CuI等，也沒有得到目標產物（entries 6-9）。因此，PcFe(II)在上述條件下表現(xiàn)出最高的催化活性。因此，選擇PcFe(II)作為催化劑，在0 ℃和40 ℃ （entries 10-11）條件下進行反應，產率分別為76%和82%，d.r.值分別為2.5:1和2.9:1。顯然，25 ℃為最佳反應溫度。另外，還選擇了四氫呋喃（THF）、甲苯、甲醇、乙醇和乙腈作為反應溶劑（entries 12-16），結果表明THF和甲苯不適合，而甲醇、乙醇和乙腈等都有利于該反應。由于乙腈作溶劑時，2a的產率最高可達90%和2.9:1 d.r.（entry 16），因此，將乙腈作為溶劑。沒有PcFe(II)，反應則不能進行，這表明PcFe(II)對于該轉化是至關重要的（entry 17）?；谶@些結果，獲到了最優(yōu)反應條件（表1，entry16）。

表1  反應條件的優(yōu)化

在最佳反應條件下，作者考察了該反應的底物普適性，結果如圖5所示。大多數(shù)帶有給電子和吸電子基團的芳胺都適合于這種轉化，以中等至優(yōu)秀的產率（60%-90%）得到了目標化合物（2a-2x）。除硝基外，芳胺苯環(huán)的對位上帶吸電子或供電子基團均有利于該反應。鄰位帶有取代基的芳胺只是稍微降低了目標產物的產率，但明顯地提高了它們的d.r.值（2m-2p)。間位取代基以高達89%和90%的產率得到了目標產物（2q，2r），空間位阻大的2,4-二溴苯胺、2,6-二甲基苯胺和2,4,6-三甲基苯胺的目標產物產率可達60%以上（2u-2w），且具有很高的d.r.值。其中2,4-二溴苯胺與2,4,6-三甲基苯胺由于空間位阻效應較大，其d.r.值大于99:1（2u，2w），X射線晶體衍射清楚地確定了2v的絕對構型。多環(huán)1-萘胺以高產率（83%）得到了目標產物（2x）。但是，雜芳環(huán)胺2-氨基吡啶和2-氨基噻吩（2y，2z）在該催化體系下沒有得到目標化合物。脂肪胺表現(xiàn)出良好的反應活性。例如，芐胺和環(huán)己胺以較高的產率（80%，2aa；83%，2ab）形成了預期的產物；更令人興奮的是，長鏈的己胺和庚胺也得到了目標產物，收率分別為59%和55%，d.r.值均大于99:1（2ac，2ad） 。此外，芳香雜環(huán)2-噻吩乙胺和2-呋喃乙胺同樣適合該催化體系，產率分別為84%和78%（2ae，2af）。這些結果表明，具有更大空間位阻的芳胺和長鏈脂肪胺有利于提高它們的d.r.值。不過，苯甲酰胺不適用于這個反應。

圖5 伯胺類化合物的普適性

此外，作者也對重氮試劑的普適性進行了研究，分別嘗試了重氮乙酸乙酯（1b）、重氮乙酰乙酸乙酯（1c）、(三甲基硅基)重氮甲烷（1d）和二苯甲基重氮甲烷（1e）與苯胺的反應，然而只有1b可以83%的產率得到其1,2-二酯取代的1,2-二胺（2ae）（圖6）。

圖6 重氮化合物的普適性

作者還嘗試了該反應的應用潛力，對其進行了放大實驗。即在最優(yōu)反應條件下對模型反應進行了克級規(guī)模試驗，結果能以84%的高產率得到了2a（2.2 g，圖7），展示了該反應可用于工業(yè)生產的潛力和價值。

圖7 放大實驗研究

為了理解反應可能的機理，作者對其進行了探討。在自由基抑制劑2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）存在下，沒有得到目標產物2a（圖8(a)），表明該反應涉及到了自由基。

重氮試劑在Cu、Co、Rh、Ag、Au等催化劑作用下可以二聚生成烯烴化產物。然而，對于發(fā)展的反應，作者沒有檢測到烯烴的二聚化產物—丁烯二腈（1f，圖8(b)，Eq. 2）生成。即便如此，作者仍然研究了苯胺與1f在標準條件下的反應，但沒有得到2a，表明1f不是該反應的關鍵中間體。在表1、 entry 16所示的反應中，檢測到了痕量的N-H鍵插入產物—2-(苯基氨基)乙腈（2ah, 圖8(b)，Eq. 3），表明苯胺對鐵(IV)卡賓PcFe^IV=CHCN的插入反應是一個次要途徑或副反應。作者進一步研究了PcFe(II)與2ah之間的反應，沒有得到產物2a，證明2ah也不是反應的中間體。

以N-甲基苯胺或4-甲基苯硫酚代替苯胺的反應也不能得到它們相應的產物2ai和2aj（圖8(c)，Eq. 4、5），表明作為一級胺的苯胺在碳碳鍵的形成過程中起著極其重要的作用。

4-硝基苯胺在標準條件下與1a反應，由于硝基的強吸電子效應，沒有生成目標產物2l（圖5），然而，令人興奮的是，它生成了意想不到的產物—2-(4-硝基苯基)琥珀腈（2ak），產率達到73%（圖8(d)）。觀察發(fā)現(xiàn)2ak的分子結構中琥珀腈骨架仍然存在，這表明碳碳鍵的形成是通過鐵(Ⅲ)-卡賓自由基的自身偶聯(lián)形成的，且先于碳氮鍵的形成。

為了檢測有H₂生成，作者以亞甲藍鉑溶液作為檢測試劑，從反應開始到反應結束監(jiān)測其紫外-可見光譜變化（圖8(e)），發(fā)現(xiàn)圖中663 nm處的吸收峰明顯下降，即從0.24下降至0.16，說明的確有H₂生成。

基于上述控制實驗和文獻關于胺對PcFe(II)的配位作用，該反應可能的機理如圖8(f)所示。在伯胺的存在下，PcFe(II)首先形成雙(胺)絡合物（A），然后胺配體的離解產生五配位酞菁鐵物種，其具有足夠的電子密度和開放的配位位點，使其可以和1a生成鐵(IV)卡賓PcFe^IV＝CHCN（B）及其共振結構α-鐵(III)-烷基自由基PcFe^III-CHCN（C）。C經過自身二聚形成二聚體（D），即碳碳鍵生成了。然后，D通過β-氫消除和一個碳-鐵(III)鍵的斷裂轉化為酞菁鐵(III)-氫（PcFe^III-H）和中間體E。接著，一個胺分子親核進攻E中雙鍵的末端碳原子，生成F，然后通過質子轉移生成G，G又經歷β-氫消除和另一個碳-鐵(III)鍵的斷裂得到H，H再與另一分子胺反應生成目標產物。在這個過程中，兩個PcFe ^III-H分子之間的相互作用釋放出了氫氣和PcFe(II)（path a）。

此外，另一個反應途徑也不能完全排除（path b）。鐵(IV)卡賓B與胺反應生成鐵(II)物種（I），其中碳-鐵(II)鍵的均裂產生酞菁鐵(I)、質子和自由基（J），然后自由基J自身偶聯(lián)形成目標產物。質子被被酞菁鐵(I)還原或捕獲生成了H₂。

圖8 可能的機理

宜春學院鄒懷波課題組發(fā)展了酞菁鐵(II)催化重氮乙腈與伯胺之間進行的自二聚-串聯(lián)二胺化反應，它與傳統(tǒng)意義上重氮試劑與胺之間發(fā)生的N-H插入反應是完全不同的，是一類全新的反應，它拓展了人們對金屬催化下重氮試劑與胺之間可能只發(fā)生N-H鍵插入反應的認知范圍。鄒懷波副教授為該論文的通訊作者，宜春學院2021級藥學專業(yè)碩士研究生王剛、2021級化學師范專業(yè)本科生袁嘉麗分別為該論文的第一、第二作者。北京大學王劍波教授在機理討論方面給予了十分寶貴的建議和幫助，在此表示感謝！

鄒懷波，湖北黃岡人，宜春學院化學與生物工程學院副教授，碩士生導師。2003年6月本科畢業(yè)于長江大學，獲得應用化學理學學士學位，導師為李水清教授；同年9月考入西南大學，師從丁偉教授從事農藥學方向的研究，于2006年7月獲得農學碩士學位；2012年9月考入華南理工大學，師從劉海洋教授從事金屬咔咯大環(huán)配合物的制備及其催化活性研究，于2015年9月獲得無機化學理學博士學位。2017年8月至2019年8月，在韓國首爾梨花女子大學(梨大)做博士后研究，從事金屬-氧活性中間體的制備及其氧原子轉移方向的研究，導師為韓國科學院院士、梨大杰出教授Wonwoo Nam和梨大特聘教授、日本大阪大學杰出教授Shunichi Fukuzumi。2016年獲得國家留學基金委(CSC)出國留學獎學金，2021年獲得宜春學院“優(yōu)秀教師”榮譽稱號。目前，主要從事重氮試劑在有機合成中的轉化及其應用方向的研究。前期的學術成果以第一作者(含共同第一作者)、通訊作者發(fā)表在 J. Am. Chem. Soc.、J. Org. Chem.、Organometallics、ACS Omega、化學進展等國內外重要化學期刊上。課題組主頁https://www.x-mol.com/groups/hbzou