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圖片來源：Science

過渡金屬催化的對映選擇性C-H活化反應(yīng)已成為一種強(qiáng)大且通用的方法，用于不對稱合成點(diǎn)、軸和平面手性的分子。在手性雙功能單N保護(hù)氨基酸(MPAA)配體及相關(guān)手性配體下，通過選擇性活化其中一個甲基以及亞甲基的直接不對稱活化，可實(shí)現(xiàn)偕二甲基的去對稱化。然而，除了環(huán)丙基和環(huán)丁基底物之外，對映選擇性亞甲基C-H活化方法仍然僅限于含有更強(qiáng)的外源導(dǎo)向基的底物。此外，這些方法僅限于近端手性中心距導(dǎo)向原子最多三個鍵的底物（Fig. 1A）?？紤]到大多數(shù)生物活性天然產(chǎn)物和藥物分子都含有碳環(huán)，這有利于限制構(gòu)象靈活性，從而改善ADME特性，如口服生物利用度，而多功能環(huán)烷烴羧酸起始原料的γ-和δ-C-H官能團(tuán)化對于合成富含sp³碳的生物活性分子特別有價值。在這里，作者發(fā)展了手性雙功能噁唑啉-吡啶酮配體，其能夠?qū)崿F(xiàn)多種無環(huán)羧酸的對映選擇性遠(yuǎn)程γ-C-H（雜）芳基化，構(gòu)建γ-叔碳手性中心，同時α-季碳中心去對稱化高達(dá)>99% ee，為各種環(huán)狀手性合成子和生物活性分子提供了高度對映選擇性途徑。通過使用具有相反構(gòu)型的手性配體在這些空間擁擠的碳環(huán)中構(gòu)建第三個手性中心，證明了兩個亞甲基C-H鍵的順序?qū)τ尺x擇性編輯。手性Pd/噁唑啉-吡啶酮催化劑還能夠進(jìn)行對映選擇性δ-C-H（雜）芳基化（Fig. 1B）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

選擇性地形成羰基α-、β-、γ-和δ-位手性中心的反應(yīng)是不對稱有機(jī)合成中最理想和最通用的轉(zhuǎn)化之一。化學(xué)家們已經(jīng)報(bào)道了許多能夠高選擇性構(gòu)建α-和β-手性中心的對映選擇性反應(yīng)。相比之下，催化對映選擇性形成羰基的γ-和δ-手性中心仍然極具挑戰(zhàn)。受作者之前通過C-H活化構(gòu)建α-和β-手性中心以及開發(fā)碳環(huán)外消旋γ-C-H 芳基化的成功的鼓舞(Science, 2018, DOI: 10.1126/science.aao4798；Nature, 2023, 618, 519-525)，余金權(quán)團(tuán)隊(duì)尋求開發(fā)能夠?qū)τ尺x擇性遠(yuǎn)程催化γ-和δ-C-H功能化的手性Pd催化劑，有望解決這一未滿足的需求。

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鑒于環(huán)系統(tǒng)在有機(jī)化學(xué)中的重要性，選擇1-丙基環(huán)戊烷-1-羧酸(1a)和4-碘苯甲酸甲酯(2z)作為反應(yīng)開發(fā)和配體設(shè)計(jì)的模型底物。手性吡啶酮-磺酰胺配體(L7)和聯(lián)萘酚衍生的吡啶-吡啶酮配體(L8)以中等產(chǎn)率（45%-57%）提供所需的芳基化產(chǎn)物，表明吡啶酮單元對于激活亞甲基 C-H鍵至關(guān)重要。作者合成了一系列手性雙功能噁唑啉-吡啶酮配體，它們可以作為五元（TZ-1至4）或六元（TZ-5至12）螯合物與Pd(II)配位，事實(shí)證明，六元螯合物（TZ-5 至 12）則提供中等至良好的產(chǎn)率。噁唑啉環(huán)上芳基取代基的存對于在該反應(yīng)中獲得立體控制至關(guān)重要，芳基化類似物（TZ-7至10）提供具有優(yōu)異水平對映選擇性（85-97％ee）的γ-芳基化產(chǎn)物。經(jīng)過對反應(yīng)的廣泛優(yōu)化，六元螯合噁唑啉-吡啶酮配體 TZ-10被確定為最佳配體，形成γ-芳基化產(chǎn)物，收率74%，ee 97%。

有了最佳的配體和條件，作者開始研究環(huán)戊基羧酸(1a)反應(yīng)中芳基和雜芳基碘化物的范圍（Fig. 2）。芳基碘化物上的各種對位取代基，從給電子(OMe)到吸電子（包括NO₂、CN和CF₃）都是相容的，得到相應(yīng)的γ-芳基化酸(3a-g)，產(chǎn)率58%-78%，具有優(yōu)異的對映選擇性（90%-97% ee），僅檢測到順式產(chǎn)物。還可以耐受鹵素取代基，如氟、氯、溴，以64-69%的產(chǎn)率和93-98% ee得到所需產(chǎn)物(3h-j)。帶有間位或鄰位取代基的芳基碘化物也表現(xiàn)良好，以中等至良好的產(chǎn)率和90%-98% ee形成所需產(chǎn)物。接下來考察了雜芳基化反應(yīng)，多種2-取代雜芳基碘化物能夠以中等收率和優(yōu)異的ee形成相應(yīng)的產(chǎn)物。即使是4-碘吡啶，也能以41%的產(chǎn)率和92% ee提供相應(yīng)的產(chǎn)物(3v)。

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接下來，作者研究了環(huán)烷羧酸的范圍（Fig. 3）。在羧酸的α-位帶有醚或酯官能團(tuán)的各種烷基取代物是相容的，以40-74%的產(chǎn)率和83-97% ee 提供偶聯(lián)產(chǎn)物(4a-f)。羧酸α-位的芳基也可以耐受，提供36-54%產(chǎn)率和81-94% ee 的芳基化產(chǎn)物，質(zhì)量平衡高于85%，其中環(huán)烷羧酸回收率為30-50%。市售的α-芳基環(huán)戊烷甲酸成功與雜芳基碘化物偶聯(lián)，生成了HDAC抑制劑前體(4i)及其新的類似物(4j)，收率36-45%，ee 93-94%。與以前繁瑣的方法（十步，產(chǎn)率和手性分辨率較低）相比，本文的反應(yīng)為合成這些藥物分子提供了一條顯著改進(jìn)的途徑。六元環(huán)烷烴和雜環(huán)羧酸提供了具有中等到高對映選擇性的γ-芳基化產(chǎn)物(4k-1)。七(4m-n)和八(4o)元環(huán)也順利反應(yīng)，提供了目標(biāo)γ-芳基化產(chǎn)物，其ee率為99%。

受到γ-亞甲基C-H芳基化結(jié)果的鼓舞，作者想知道這些手性雙功能噁唑啉-吡啶酮配體是否也可以實(shí)現(xiàn)更遠(yuǎn)端δ-亞甲基C-H鍵的對映選擇性芳基化。選擇2-(1-甲基環(huán)戊基)乙酸(5a)與4-碘苯甲酸甲酯(2z)作為模型底物。通過對反應(yīng)條件的廣泛優(yōu)化，將產(chǎn)率提高到64%，同時保持91% ee，僅檢測到順式產(chǎn)物。接下來用底物5a來考察芳基和雜芳基碘化物的范圍（Fig. 4）。對位、間位和鄰位的各種不同官能團(tuán)是兼容的，以中等至良好的產(chǎn)率（42%-81%）和82%-95% ee提供δ-芳基化產(chǎn)物（6a-n）。各種含有呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和吡啶基的雜芳基碘化物成功偶聯(lián)，得到所需產(chǎn)物(6o-v)，收率45%-85%，ee 71%-92%。帶有β-乙基和β-丙基取代基的羧酸也表現(xiàn)良好，產(chǎn)物 (6w-x) 32%-48%的產(chǎn)率和90%-93% ee。這一單一操作同時在碳環(huán)上構(gòu)建 β-季碳和δ-手性中心，而使用以前的方法很難完成這一任務(wù)。

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最近，構(gòu)建1,2-二芳基取代的碳環(huán)的重要性在許多藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中變得越來越明顯。作者設(shè)想了一種連續(xù)的對映選擇性C-H芳基化過程，該過程可以為制備多種1,2-芳基化碳環(huán)提供一種通用的方法（Fig. 5A）。通過具有相反構(gòu)型的手性配體(R)-TZ-7，可以以30%-74%的產(chǎn)率獲得二次芳基化和雜芳基化產(chǎn)物(7a-d)。僅觀察到單一順式二芳基化非對映異構(gòu)體。更具挑戰(zhàn)性的二雜芳基取代的碳環(huán)(7e)也以32%的產(chǎn)率制備。衍生自孕烯醇酮和半乳糖的芳基碘化物也是相容的，以64%-67%的產(chǎn)率提供所需的偶聯(lián)產(chǎn)物(8a-b)，dr > 20:1（Fig. 5B）。

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在過去的50年里，一系列的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多能夠激活C-H鍵的化學(xué)系統(tǒng)，但是能夠激活C-H鍵裂解的基元步驟類型相對較少。當(dāng)從機(jī)理的角度看待文獻(xiàn)主體時，只有四類C-H鍵激活涵蓋了大多數(shù)例子。這些包括(i)金屬的氧化加成，(ii)使用弱堿的定向金屬化，(iii) 氫原子提取，以及(iv)卡賓或者氮賓插入(Fig. 1A)。通過以前未探索的機(jī)制操作的C-H激活過程的識別可以被視為該領(lǐng)域持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵。 化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

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為了闡明C-H活化的不同模式，Nuno Maulide教授課題組報(bào)道了碳陽離子的遠(yuǎn)程消除反應(yīng)，導(dǎo)致C-C鍵的形成(Fig. 1C)。眾所周知的碳陽離子傾向于酸化近端β-C-H鍵，同時誘導(dǎo)遠(yuǎn)端C-H鍵的氫化物反應(yīng)性，而這一過程涉及相反的極化情況，即酸化遠(yuǎn)端C-H鍵。環(huán)癸基碳陽離子的消去可以從預(yù)期的E1途徑(通過β-消去產(chǎn)生新的π-C=C鍵)轉(zhuǎn)移到涉及在五個鍵分隔的碳之間形成新的σ-C-C鍵的途徑(即ζ消去)。遠(yuǎn)程消去被證明是合成十氫萘的有效策略，依賴于橋接C-C鍵的非典型逆合成斷開，而不是一個或多個非橋接鍵(如Robinson環(huán)化)。

文章的靈感來自于1955年Cope小組的一份報(bào)告，該報(bào)告描述了用2-萘磺酸處理反式環(huán)癸烯形成少量十氫萘。反應(yīng)的主要產(chǎn)物是順-環(huán)癸烯，可能是由E1 β消除產(chǎn)生的。由于中環(huán)張力的減輕，十氫萘的形成在熱力學(xué)上應(yīng)該是有利的，Cope的結(jié)果表明，動力學(xué)控制有利于β-消除。Nuno Maulide教授課題組推測β-消除在酸性條件下是可逆的，而遠(yuǎn)程(ζ)消除是不可逆的。鑒于β-消除的可逆性，作者認(rèn)為，可以確定一組熱力學(xué)條件來有選擇地促進(jìn)ζ消除(Fig. 2A)。 

這一評估被證明是正確的，并且能夠開發(fā)一套熱力學(xué)條件來選擇性地促進(jìn)遠(yuǎn)程消除，在65 °C下使用三氟甲磺酸(TfOH)與六氟異丙醇(HFIP)的組合(Fig. 2B)。傳統(tǒng)的無氟溶劑不如HFIP，這一效應(yīng)在其他幾項(xiàng)涉及Br?nsted酸介導(dǎo)反應(yīng)的研究中也觀察到了。在較低的溫度下(0 ℃為1.1)，得到環(huán)癸烯的混合物，這種混合物在較高溫度下聚合成十氫萘產(chǎn)物2.1的單一區(qū)域異構(gòu)體。在ζ消除之前觀察到一個非選擇性的β-消除途徑，給出單一的十氫萘區(qū)域異構(gòu)體，表明區(qū)域收斂是在發(fā)揮作用。為了證實(shí)這一觀察結(jié)果，將異構(gòu)體1-，2-和3-(2-皮考基)環(huán)癸烷-1-醇(分別為1.2，1.3和1.4)進(jìn)行跨環(huán)ζ消除(Fig. 2C)。在所有情況下，decalins (2.2a-2.2c)的產(chǎn)率和比例相當(dāng)，證實(shí)了假設(shè)的區(qū)域收斂性，并在syn-1.2和anti-1.2的情況下建立了立體收斂性。由于合成1.2、1.3和1.4的難易程度差異很大(1-取代1.4可以一步獲得)，對于所提議的底物的合成完全失敗的情況，該方法的區(qū)域收斂性提供了使用底物的替代異構(gòu)體作為后備。

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在這一點(diǎn)上，作者試圖徹底研究幾種1-、2-和3-取代環(huán)癸醇以及烯烴底物的遠(yuǎn)程消除底物范圍(Fig. 3)。1-取代環(huán)癸醇(1)可以用最少的合成步驟制備，因此構(gòu)成了本文研究的大部分。作者發(fā)現(xiàn)底物上的缺電子和富電子雜環(huán)取代基適合跨環(huán)消除，可獲得吡啶取代(2.2，2.6)、喹啉取代(2.3，2.5)、吲哚取代(2.4)、苯并咪唑取代(2.7和2.15)和苯并噻唑取代(2.11)十氫萘，產(chǎn)率優(yōu)良。在研究早期，作者試圖建立該反應(yīng)的合成可行性，以克為單位制備喹啉2.3，采用較溫和的條件(1.5當(dāng)量的TfOH)，并以84%的收率提供克級規(guī)模2.3。

氨基醇和烯烴也能兼容，提供2.9，2.10，2.12，2.14和2.16至2.20。使用2-取代環(huán)癸醇可以以良好的非對映選擇性高效制備2.21至2.27。最后，作者研究了3-取代環(huán)癸醇，得到2.28到2.30。該反應(yīng)能同時形成三個立體中心，從而使起始原料的取代模式和相對立體化學(xué)與產(chǎn)物分離。在其他雙環(huán)異構(gòu)體中，如5,7-稠合環(huán)系，觀察到十氫萘具有完全的選擇性。

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接著，作者進(jìn)行了反應(yīng)機(jī)理的研究。作者對環(huán)癸基陽離子在三氟甲磺酸酸鹽(^-OTf， A)或六氟銻酸鹽(SbF₆^-，Sb-A)抗衡離子存在下的反應(yīng)性進(jìn)行了DFT計(jì)算(Fig. 4C)。在三氟甲磺酸鹽存在時觀察到H⁺的消除(產(chǎn)生十氫萘C-a)和在SbF₆^-存在時排出 (產(chǎn)生十氫萘陽離子Sb-C)，兩者之間存在明顯的差異。結(jié)合實(shí)驗(yàn)證據(jù)，可得出結(jié)論：遠(yuǎn)端酸化是C-H活化的模式，支持觀察到的反應(yīng)活性，抗衡離子在介導(dǎo)該反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。此外，DFT計(jì)算使作者能夠確定動力學(xué)選擇性是遠(yuǎn)程消除的非對映選擇性和區(qū)域選擇性的主要決定因素。

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在本文的條件下，作者使用d-HFIP和TfOD，獲得了全氘代十氫萘，為合成氘代十氫萘提供了一種簡單而可靠的替代方案。最后，受陳弓教授等人的工作的啟發(fā)，作者研究了HAT介導(dǎo)的遠(yuǎn)端C-H活化產(chǎn)物的差向異構(gòu)化(Fig. 6B)。在BIN₃, 14條件下，2.Xb順利發(fā)生差向異構(gòu)化，得到熱力學(xué)穩(wěn)定的異構(gòu)體 2.Xa。

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