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在過去的幾十年里，自由基-自由基交叉偶聯(lián)作為一種高效構(gòu)建化學(xué)鍵的直接方式受到研究工作者的廣泛關(guān)注。然而，由于反應(yīng)過程是通過擴(kuò)散控制，通常會有兩種自偶聯(lián)產(chǎn)物和交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。傳統(tǒng)兩種自由基間選擇性交叉偶聯(lián)基于“穩(wěn)態(tài)自由基效應(yīng)”，即瞬態(tài)自由基和穩(wěn)態(tài)自由基間動力學(xué)效應(yīng)。這使得高選擇性自由基交叉偶聯(lián)需要對兩種自由基前體進(jìn)行合理地結(jié)構(gòu)設(shè)計和挑選，因而限制了其在實(shí)際合成上的應(yīng)用。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

近年來，金屬/光氧化還原催化為新型自由基化學(xué)的發(fā)展提供了極好的機(jī)會，它使得自由基物種能夠參與非傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。例如，這種共催化體系成功的實(shí)現(xiàn)了自由基與有機(jī)金屬試劑、芳基鹵化物和N-親核試劑選擇性交叉偶聯(lián)(圖1b)。然而，通過金屬/光氧化還原共催化策略，實(shí)現(xiàn)兩種不同自由基之間的選擇性交叉偶聯(lián)仍未充分探索。其中主要的挑戰(zhàn)來自于(1)成功地實(shí)現(xiàn)一個金屬中心對兩種自由基依次捕獲，(2)抑制反應(yīng)過程中擴(kuò)散控制的自偶聯(lián)的競爭途徑。

南京大學(xué)謝勁課題組長期致力于羧酸化合物的高效轉(zhuǎn)化研究（Nat. Commun. 2018, 9, 3517; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 312-316; Nat. Commun. 2021, 12, 4637; Nat. Commun. 2020, 11, 3312; CCS Chem. 2021, 3, 2581-2593; Chem. Sci. 2021, 12, 5505-5510; Nat. Commun. 2022, 13, 10; Nat. Commun. 2022, 13, 2432; Chin. J. Catal. 2023, 50, 215-221.）。在前期的光氧化還原催化羧酸化合物脫氧和脫羧研究工作基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊利用過渡金屬鎳對于光氧化還原過程中產(chǎn)生的兩種自由基的依次捕獲，突破了傳統(tǒng)“穩(wěn)態(tài)自由基效應(yīng)”調(diào)控自由基-自由基偶聯(lián)底物設(shè)計的限制，實(shí)現(xiàn)了羧酸化合物間的高選擇性自由基交叉偶聯(lián)構(gòu)建C-C鍵。

圖1.研究背景與反應(yīng)設(shè)計

首先，作者選用市售的4-甲基苯甲酸(1a)和環(huán)己烷甲酸NHPI酯(2a)作為模型底物開始條件篩選，得到的最優(yōu)條件為：1 mol% PC-1為光催化劑，5 mol% Ni(DME)Cl₂為金屬催化劑，5 mol% 三吡啶為配體，2.0當(dāng)量的Ph₃P為O轉(zhuǎn)移試劑，0.4當(dāng)量的KHCO₃為堿，丙酮/乙腈 (1:1, 0.05 M) 混合溶劑。在最優(yōu)條件下，反應(yīng)以71%的分離收率得到目標(biāo)產(chǎn)物酮(3)。與三齒配體L1相比雙齒配體(L2-4)反應(yīng)收率較低。作者認(rèn)為可能是L1可以和金屬催化劑形成穩(wěn)定的三配位Ni中間體，從而阻止Ph₃P與Ni的競爭配位。使用乙腈或N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑會降低反應(yīng)的收率。當(dāng)使用1.0當(dāng)量1a和1.0當(dāng)量2a時，產(chǎn)率減少為55%。而當(dāng)使用2.0當(dāng)量的2a時，反應(yīng)的收率僅為29%。其他光催化劑，如4-CzIPN和[Ir(ppy)₂dtbbpy]PF₆被證明在這種轉(zhuǎn)化中效率相對較低。在不含光催化劑PC-1、Ph₃P或鎳催化劑的條件下，均未檢測到或檢測到微量產(chǎn)物。

[a] Standard conditions: photocatalyst (1 mol%), Ni(DME)Cl₂ (5 mol%), L1 (5 mol%), 1a (0.3 mmol), 2a (0.1 mmol), Ph₃P (2.0 equiv.), KHCO₃ (0.4 equiv.), acetone/MeCN (2 mL, v/v = 1:1, 0.05 M), blue LEDs, ambient temperature, 12 h. [b] Yields were determined by gas chromatography (GC) analysis using dodecane as an internal standard. DMF = N, N-dimethylformamide, n.d. = not detected, DME = 1,2-dimethoxyethane.

圖2.反應(yīng)條件優(yōu)化

圖3.芳基甲酸一側(cè)底物拓展

在最優(yōu)條件下，文章對底物范圍進(jìn)行了細(xì)致的探索。首先作者對模板反應(yīng)進(jìn)行了5 mmol規(guī)模放大反應(yīng)研究，以73%的分離收率得到產(chǎn)物(3)。在最優(yōu)條件下，具有給電子取代基(-OMe, -SMe, -OBn, -NHBoc, -^tBu)的芳基甲酸能夠以良好到優(yōu)秀的收率得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物(4-8)。對位是鹵素(9,10)，三氟甲氧基(11)、酯基(12)或三氟甲基(13)缺電子芳基甲酸也可以順利地進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。一系列有用的官能團(tuán)，如硼酯(14)、醛(15)、縮醛(17)、氰基 (18)等活性官能團(tuán)在最優(yōu)反應(yīng)條件下也能很好的兼容。含有活性羥基(19)的底物在反應(yīng)過程中也完整保留，說明了該策略較好的官能團(tuán)耐受性。芳基甲酸的鄰位含有位阻基團(tuán)也不會影響產(chǎn)物的收率。一些多取代芳基甲酸也能順利的進(jìn)行反應(yīng)，以47%-84%的收率得到目標(biāo)酮化合物(22-26)。例如，合成上有用的多氟芳基結(jié)構(gòu)的底物能夠以47%的收率得到產(chǎn)物(23)。此外，含有有噻吩或吡啶雜環(huán)的芳基甲酸也同樣適用于這種脫氧烷基化策略，能夠以中等的收率得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物(28-31)。然而，只有芳香羧酸適用于這種酰基烷基偶聯(lián)反應(yīng)。脂肪族羧酸如3-苯基丙酸則無法順利進(jìn)行轉(zhuǎn)化，這是可能由于反應(yīng)中競爭性脫羧過程抑制烷基羧酸脫氧?；杂苫^程。

圖4. NHPI 酯一側(cè)底物拓展

隨后，對NHPI酯的一側(cè)底物適用范圍進(jìn)行了研究，結(jié)果總結(jié)在圖4中。從市售的羧酸一步合成的NHPI酯都很好地適用于該反應(yīng)，能夠以中等到良好的分離收率得到結(jié)構(gòu)多樣的酮類化合物。例如，各種脂肪鏈的NHPI酯能夠以59%-67%的產(chǎn)率得到酮類產(chǎn)物(32-38)。該反應(yīng)也可以以中等的收率得到合成上十分重要的1,5-二羰基化合物(39)。一些含有合成呋喃(42)、氯(44)和末端烯烴(46)等官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的NHPI酯也可以順利的進(jìn)行反應(yīng)。極性N-H鍵(48,50)，特別是天然氨基酸 (51)可以在反應(yīng)過程中很好的兼容。一些常見的藥效基團(tuán)，如四氫吡喃(52)，哌啶(53)也不會影響反應(yīng)的收率。其他的富碳環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)己烯(55)、環(huán)己酮(56)和4,4-二氟環(huán)己烷(57)在反應(yīng)中也表現(xiàn)出良好的兼容性。當(dāng)使用三甲基乙酸NHPI酯作為自由基前體時，則無法得到交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物，反而能夠得到芳基甲酸自偶聯(lián)的產(chǎn)物苯偶姻衍生物。文章認(rèn)為，位阻較大的三級碳自由基難以與金屬鎳催化劑發(fā)生自由基氧化加成反應(yīng)。作者進(jìn)一步將該方法用于復(fù)雜生物活性分子和天然羧酸衍生物的后修飾，構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酮類化合物。例如，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，以霉酚酸或膽酸NHPI酯和對甲基苯甲酸為底物，反應(yīng)以58%和78%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物(63)和(64)。含有生物活性分子的苯甲酸衍生物(65,66)也同樣很好的適用于該反應(yīng)。

圖5.脫羧烷基化反應(yīng)底物拓展

值得注意的是，傳統(tǒng)構(gòu)建C(sp³)?C(sp³)鍵的方法通常受限于起始原料普適性和穩(wěn)定性。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在不加三苯基膦的條件下，以烷基羧酸作為底物，可以實(shí)現(xiàn)兩種羧酸化合物間的雙脫羧交叉偶聯(lián)構(gòu)建C(sp³)?C(sp³)鍵(圖5)。當(dāng)使用1-(4-甲氧基)-1-環(huán)丙烷羧酸作為底物時，可以一步溫和地合成含有全碳季碳中心的化合物 (68-71)。一級烷基或二級烷基羧酸都能很好的進(jìn)行這種C(sp³)?C(sp³)偶聯(lián)反應(yīng)，以中等至良好的收率得到產(chǎn)物(72-77)。一些藥物分子如吲哚美辛和瑞格列奈前體，同樣適用于該反應(yīng)得到后修飾的產(chǎn)物(78,79)。

圖6.機(jī)理研究

最后，研究團(tuán)隊進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)確認(rèn)關(guān)鍵反應(yīng)中間體和反應(yīng)路徑。通過電子順磁共振實(shí)驗(yàn)成功地捕獲到烷基自由基和酰基自由基(圖6a)。自由基鐘實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)環(huán)丙基乙酸NHIP酯在反應(yīng)過程中經(jīng)歷了一步自由基開環(huán)過程，表明在反應(yīng)中NHPI酯經(jīng)歷自由基過程(圖6b)。值得注意的是，在沒有金屬催化劑鎳的條件下，外加1,1-二苯乙烯，作者成功的同時分離到了兩種自由基分別自由基加成的產(chǎn)物，這進(jìn)一步證實(shí)了反應(yīng)過程中?；杂苫屯榛杂苫拇嬖?圖6c)。同時熒光淬滅實(shí)驗(yàn)表明，NHPI酯與激發(fā)態(tài)光敏劑間的氧化淬滅是光催化循環(huán)的起始步。這些結(jié)果有力的排除了底物NHPI酯和金屬催化劑鎳之間發(fā)生氧化加成的可能性。

圖7.提出可能反應(yīng)機(jī)理

在上述機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，作者提出了鎳/光氧化還原共催化自由基-自由基交叉偶聯(lián)的可能機(jī)理。藍(lán)光LED照射[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆，生成激發(fā)態(tài)光催化劑[Ir]*，與NHPI酯發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程生成烷基自由基86/94和氧化后的[Ir^IV]。然后，Ph₃P或脂肪羧酸將[Ir^IV]還原為初始的光催化劑，并通過脫氧或脫羧過程生成?；?烷基自由基89/93。86/94烷基自由基和89/93酰基/烷基自由基依次被Ni(I)催化劑捕獲生成Ni(III)中間體，高價Ni(III)中間體經(jīng)過還原消除得到產(chǎn)物 (3)/(68)和Ni(I)催化劑。

南京大學(xué)謝勁課題組報道了一種光/鎳協(xié)同催化下羧酸與其衍生物(NHPI酯)間選擇性自由基-自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)為從市售羧酸中合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酮類化合物和具有全碳季碳中心的分子提供了一條實(shí)用的途徑。同時，該策略展現(xiàn)出了較好地底物普適性和出色的官能團(tuán)容忍性，為溫和條件下構(gòu)建C(sp²)-C(sp³)或C(sp³)-C(sp³)提供了新方法。這一發(fā)現(xiàn)有助與研究人員進(jìn)一步探索不同自由基間的選擇性交叉偶聯(lián)新方法。朱成建教授，李偉鵬助理教授，謝勁教授為該論文的通訊作者，南京大學(xué)2021級博士生凌搏為該論文的第一作者。

謝勁教授，化學(xué)/化學(xué)工程博士生導(dǎo)師，教育部長江學(xué)者特聘教授。2017年7月加入南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院和配位化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開展獨(dú)立科研工作，2017-2019年任副教授，2019年破格晉升為教授，獲教育部長江學(xué)者獎勵計劃特聘教授(2023)、國家基金委優(yōu)秀青年基金(2021)、江蘇省杰出青年基金(2019)、江蘇省雙創(chuàng)人才計劃(2019)、中組部第十四批海外高層次人才計劃(2017)等。研究方向?yàn)榻饘儆袡C(jī)化學(xué)、自由基化學(xué)與戰(zhàn)略有機(jī)新材料，通過分子構(gòu)筑新概念和新策略的發(fā)展與創(chuàng)新，跨學(xué)科解決科學(xué)領(lǐng)域中存在的重大挑戰(zhàn)。目前已在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Nat. Chem., Nat. Catal., Nat. Synth., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等國際著名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文100余篇，被引7000余次；申請專利23項，授權(quán)國際專利1項，中國專利18項。研究成果多次被Nat. Catal., Synform, Synfacts等亮點(diǎn)介紹，Angew. Chem.在“Author Profile”專欄進(jìn)行了人物專訪介紹(ACIE 2020,59,21277)?，F(xiàn)受邀擔(dān)任國際學(xué)術(shù)期刊Gold Bulletin和Frontiers in Chemistry的副主編; Science China Chemistry、Chinese Journal of Chemistry、Heteroatom Chemistry、《合成化學(xué)》、《有機(jī)化學(xué)》和Chemical Synthesis等期刊（青年）編委。