盡管卡賓和類卡賓在廣泛的鍵形成過程中具有轉化潛力，但廣泛獲取它們仍然難以實現。獲取卡賓中間體的傳統方法依賴于高能、雙功能或偽雙功能前體，如重氮（或前重氮）化合物、多鹵化前體或锍葉立德。最終，這些起始原料的反應性和結構特異性限制了實用性，并且在一些情況下引發安全問題。為了解決卡賓化學中長期存在的局限性，MacMillan教授課題組設想將卡賓生成過程分為兩個連續的單電子操作，在此，他們報道了一種通用的可見光介導策略，通過對六種不同類型的非傳統離去基團進行自由基加成和還原誘導的α-消除序列，從豐富的前體中獲取鐵卡賓。該方法可在溫和條件下進行環丙烷化和X-H 插入反應，具有廣泛的官能團耐受性。該方法引入了自由基金屬光氧化還原化學的卡賓等價物，并避免了傳統卡賓形成策略的許多缺點。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。
作者設想是否有可能通過使用在初始自由基中心帶有離去基團的單電子中間體來模擬葉立德型反應性。為了生成卡賓等價物，自由基金屬化將產生第一個金屬-碳鍵，從而無需親核反應性。由于自由基金屬化的能壘較低，該事件將以擴散速率或接近擴散速率發生，從而限制了非循環自由基偶聯或加成型過程。金屬中心的單電子還原將觸發α-消除，踢走離去基團并提供所需的金屬卡賓物種。自由基生成的時機和金屬氧化還原狀態的操控對于成功至關重要，因此，光催化被用作協調這些事件的一種手段（圖 1a）。實現這一設想的反應將獲得豐富的自由基生成模式，從而大大擴展金屬卡賓的有限范圍，進而擴展這些有機金屬配合物所實現的轉化類型。因此，要從自由基前體中獲得所需的卡賓反應性，就必須研究設想的氧化還原誘導α-消除。為了實現這種新的卡賓范式，需要解決三個問題：(1)從適當的前體生成自由基，(2)確定適合自由基結合的金屬和控制氧化態變化的氧化還原窗口，(3)確定該金屬在氧化態變化時與合成方便的離去基團進行α-消除的能力。為了評估提出的序列的可行性，選擇了α-乙酰氧基羧酸，因為羧酸易于形成自由基。選擇鐵卟啉作為金屬骨架來評估自由基結合和α-消除。選擇環丙烷化作為模型反應來捕獲假定的卡賓中間體的證據。在評估本文的反應序列時，觀察到 2-(丙-1-烯-2-基)萘成功地通過乙酸酯保護的乳酸（活化為 N-羥基鄰苯二甲酰亞胺[NHPI]酯）進行了環丙烷化，使用1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯（Hantzsch 酯）作為犧牲還原劑，在藍光照射下，用(Fe(TMPP)Cl)和Ir(dFCF3ppy)2dttbpyPF6 進行催化。這一初始反應提供了關鍵的概念驗證，即通過自由基的方式制備卡賓中間體是一種可行的策略；經過優化，所需的環丙烷化產物的產率為95%。對照實驗表明所有反應組分都是必要的，在沒有鐵催化劑、光或Hantzsch酯的情況下，不會形成任何產物。在沒有銥光催化劑的情況下，效率降低（36%），這與Hantzsch酯介導的電子供體-受體復合物用于自由基生成一致。
在確定了該環丙烷化工藝的可行性，并掌握了初始最佳條件后，作者探索了可用于鐵卡賓形成的離去基團的范圍。合成了乳酸衍生物的NHPI酯，該酯具有一系列非傳統α-含氧離去基團：α-苯氧基、α-甲氧基和α-羥基。在為 α-乙酰氧基系統確定的優化條件下，所有這些底物環丙烷化順利進行，產率為 77-95%。對甲苯磺?；腿谆酋；Ｗo的α-氨基酸以良好的產率生成所需的環丙烷化產物。作者還鑒定出六種能夠作為卡賓前體的不同離去基團，證明了鐵卟啉α-消除對各種離去基團能力的耐受性（范圍超過10個pKa 單位），并提供了一種模塊化策略來獲取卡賓中間體（圖1b）。
在掌握了優化的環丙烷化條件后，作者探索了羧酸和烯烴的范圍。由α-乙酰氧基羧酸生成的芐基和烷基卡賓都是有效的配偶體（圖 2）。苯乙烯(1)和富電子烯烴 (2-4)順利進行了環丙烷化，芐基氨基甲酸酯(CBz)保護的脫氫丙氨酸以中等產率環丙烷化(5)，揭示了一種溫和而簡便的肽骨架修飾方法。重要的是，帶有一系列功能團的復雜骨架可以進行有效的金屬光氧化還原環丙烷化，證明了該方法適用于后期功能化(6-8)。傳統上，由于競爭性氧化，叔胺在光氧化還原條件下存在問題，但添加一當量的三氟甲磺酸來質子化胺(7)，叔胺的耐受性良好。對α-甲氧基和 α-苯氧基羧酸范圍的探索再次表明，一系列取代的卡賓和烯烴在反應條件下表現良好，包括那些含有藥用相關雜芳環的卡賓和烯烴(9-15)。幾種氨基酸經歷了卡賓形成，甲磺?；Ｗo的丙氨酸、蛋氨酸亞砜、亮氨酸和賴氨酸可作為可行的卡賓前體(16-19)?？梢允褂米杂苫绑w和烯烴偶聯配偶體的多種衍生物來獲得各種各樣的環丙烷化骨架。
圖2. 以羧酸為前體的光氧化還原鐵卡賓環丙烷化范圍鑒于自由基與金屬中心的結合與自由基的起源無關，作者想知道這種模式是否可以擴展到羧酸衍生的自由基前體以外的其他自由基前體。早期研究支持這種方法的普遍性，可以通過硅基自由基介導的鹵素原子提取(XAT)來使用市售或由相應醛輕松生成的α-溴乙酸酯。在這種烷基自由基物種金屬化后，受控的α-消除會生成卡賓中間體，而卡賓中間體又很容易進行環丙烷化(20-26)（圖2，底部）。這一發現鼓勵作者探索其他卡賓前體，這些前體如果通過其他方式制造會很困難甚至很危險。使用易于獲取的2,2,2-三氟乙基化NHPI醚，環丙烷化在使用苯乙烯基衍生物（包括未保護的吲哚(29)和羧酸(30)的衍生物）時順利進行（圖3），表明對酸性官能團具有耐受性，而使用傳統的卡賓前體由于其葉立德型特性而存在問題。在前面描述的酸性質子化策略下，游離胺是可以耐受的(31)。含有α-酯官能團的缺電子苯乙烯以良好的產率進行環丙烷化(32)，二烯成功轉化為烯丙基三氟甲基化環丙烷(33)。尿嘧啶衍生的烯酰胺只與富電子烯烴發生反應(34)，這與親電性鐵卟啉卡賓反應性一致。苯胺和Cbz保護的胺在反應中耐受性良好，可生成氨基環丙烷產物(35-37)。合成難度較低的環丙烷，如羥基環丙烷等價物，也可以通過苯甲酸乙烯酯獲得(38)。藥物化合物和復雜的類藥物骨架以高產率環丙烷化，表明該方法具有高官能團耐受性，并具有應用于后期官能化的潛力(39-46)。使用2,2-二氟乙醇作為起始原料也同樣有效，可生成中等產率的二氟甲基取代環丙烷(47-51)。通過在還原條件下利用 β-氟NHPI活化醇的酮基型裂解，在溫和的反應條件下獲得了難以捉摸的二氟甲基化和三氟甲基化環丙烷。
圖3. 通過卡賓金屬光氧化還原進行三氟甲基和二氟甲基環丙烷化的范圍除了環丙烷化之外，鐵卡賓還因其Fischer型卡賓特性而發生σ-鍵插入反應。這種反應性提供了另一種潛在途徑來利用通過金屬光氧化還原產生的瞬態卡賓，同時驗證鐵卡賓在此平臺中的中介性。β-氟醇和羧酸基系統成功插入P-H 鍵（圖4、52和53）。將這種反應性擴展到苯硫酚起始原料可以合成（二氟）烷基化硫醚產物（54和 55）。此外，苯胺和胺的N-H烷基化反應順利進行，包括在含有具有重要醫學價值的缺電子雜芳烴的骨架上（56-59）。通過與NHPI活化的α-苯氧基丙酸反應獲得單烷基化胺產物，從而繞過了酰胺鍵形成的常規反應性（60）。在這些不同環境中成功實現σ-鍵插入，進一步揭示了卡賓中間體除了成環外還能參與有用的鍵形成，并確立了它們作為反應性中間體的威力，可以通過本文的自由基方法有效利用。
圖4. 通過金屬光氧化還原卡賓形成σ-鍵插入
圖片來源：Nature
MacMillan教授課題組報道了一個概念上全新的平臺，通過將鐵催化與光氧化還原催化相結合來有效地獲取高能卡賓。在可見光的能量下，穩定且普遍存在的起始原料（如羧酸、氨基酸和醇）很容易轉化為鐵卡賓中間體。這種方法克服了使用常規方法獲取卡賓反應性的固有局限性，并在金屬光氧化還原條件下，使用六種未充分探索的離去基團，從穩定起始原料中釋放出它們作為反應中間體的潛力。該方法的實用性體現在可以通過環丙烷化和σ-鍵插入獲取的各種骨架上。本文的方法顯示了光化學反應特有的廣泛復雜性容忍度，將成為一種新的卡賓生成機制方法和一種利用卡賓反應性來增強分子復雜性的強大合成工具。文獻詳情：
Unlocking carbene reactivity by metallaphotoredox α-elimination.Benjamin T. Boyle*, Nathan W. Dow*, Christopher B. Kelly, Marian C. Bryan & David W. C. MacMillan*.https://doi.org/10.1038/s41586-024-07628-1
在線客服
快速發布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
