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手性二芳基醇骨架是許多藥物和天然活性化合物合成中的重要結(jié)構(gòu)單元（圖1a）。例如，抗組胺藥(S)-新苯海拉明、中樞鎮(zhèn)咳藥物(R)-氯哌斯汀、農(nóng)藥(S)-抗倒胺、酸堿指示劑苯酞類化合物（Phthalides）、廣譜抑制劑苯并硼唑類化合物（Benzoxaboroles）以及受體拮抗劑6-芳基-6H-苯并[c]色烯（6-Aryl-6H-benzo[c] chromenes）。因此，開發(fā)高效簡(jiǎn)潔的不對(duì)稱合成手性二芳基醇的方法引起了化學(xué)研究者的極大興趣。目前，已經(jīng)開發(fā)了幾種不對(duì)稱合成手性二芳基醇的策略，大致分為三種方法：1) 酶催化的二芳基酮不對(duì)稱還原；2) 親核試劑對(duì)芳香醛的親核加成；3) 過(guò)渡金屬催化劑對(duì)二芳基酮的不對(duì)稱還原。在這些方法中，過(guò)渡金屬催化不對(duì)稱氫化方法因其效率高和工業(yè)化應(yīng)用前景廣闊，從而展現(xiàn)出巨大的吸引力。

過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱氫化已經(jīng)發(fā)展了50多年。近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注更易獲得且環(huán)保的豐產(chǎn)金屬催化劑，例如，在各種不飽和底物的氫化中取得快速發(fā)展的鎳、鈷和錳催化劑。然而，銅催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)研究相對(duì)滯后，這可能是因?yàn)榕c其它3d金屬相比，Cu(I)-H被認(rèn)為是一個(gè)軟親核試劑，導(dǎo)致其催化活性較低。到目前為止，只有少數(shù)底物在銅催化的不對(duì)稱氫化中被報(bào)道，如芳基-烷基酮、芳基-烯基酮和烷基-烯基酮（圖1b）。由于區(qū)分結(jié)構(gòu)相似的兩個(gè)芳香基團(tuán)具有難度，因此銅催化的二芳基酮不對(duì)稱氫化仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)性工作（圖1c）。

通常，策略性地在二芳基酮的一個(gè)芳香環(huán)的鄰位引入取代基可以作為對(duì)映導(dǎo)向官能團(tuán)，增強(qiáng)手性催化劑的識(shí)別能力。此外，考慮到取代基能容易脫除和更方便和更廣泛地衍生，因此鹵素基團(tuán)成為一個(gè)有前景的候選取代基。最近，作者發(fā)現(xiàn)了CH···HC多重吸引色散相互作用（MADI）的協(xié)同催化效應(yīng)，可以顯著地提高不對(duì)稱氫化的反應(yīng)性和立體選擇性?；谶@一策略，作者已經(jīng)開發(fā)出幾種活性較低的豐產(chǎn)金屬（鎳、鈷和銅）催化的高效不對(duì)稱氫化體系。因此作者設(shè)想這一策略也可以應(yīng)用于銅催化具有挑戰(zhàn)性的非對(duì)稱二芳基酮不對(duì)稱氫化反應(yīng)（圖1c）。

上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院張萬(wàn)斌教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱氫化研究，并發(fā)現(xiàn)了催化劑與底物之間 CH···HC 弱吸引相互作用的協(xié)同催化效應(yīng)，該作用也被稱為多重色散相互作用(MADI)。利用該策略他們成功開發(fā)出系列不對(duì)稱氫化反應(yīng) (稀有金屬：Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nature Commun.2018, 9, 5000; iScience2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Ru: J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, doi/10.1021/jacs.4c09794; 豐產(chǎn)金屬：Ni: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020, 11, 5935; Nat. Chem. 2022, 14, 920; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990；Co: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 59, 16989; Cu: Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380)。近日，利用該策略，他們又成功開發(fā)了一例基于MADI效應(yīng)的銅催化不對(duì)稱氫化非對(duì)稱鄰溴取代二芳基酮反應(yīng)，得到了一系列易于衍生的手性二芳基醇產(chǎn)物，并取得了優(yōu)異的反應(yīng)結(jié)果。

最初為了確定一個(gè)合適的鄰位取代鹵素基團(tuán)，作者計(jì)算了Fukui函數(shù)（f+）作為評(píng)估各種鄰位取代二芳基酮（o-F、Cl、Br和I，見Figure 2）中羰基碳原子親電性的指標(biāo)。結(jié)果顯示，與其它三種底物（o-I為0.1189；o-F為0.1192；o-Cl為0.1203）相比，鄰位溴（o-Br）取代的二芳基酮具有最高的Fukui函數(shù)值（0.1206），表明鄰位溴取代的二芳基酮可能具有最高的反應(yīng)性。在芳香鹵代物的硝化反應(yīng)中也觀察到了類似的反應(yīng)性順序。因此，鄰位溴（o-Br）取代基被選作二芳基酮底物中的對(duì)映導(dǎo)向官能團(tuán)。

接下來(lái)，考慮到利用¹H NMR檢測(cè)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的便利性，作者選擇了含有甲基的(2-溴苯基)對(duì)甲基苯甲酮（1a）作為模板底物（Table 1）。首先，篩選了幾種不同類型的手性雙膦配體，如(R,R)-Ph-BPE、(R,Sp)-JosiPhos、(R,R)-BenzP*和(R)-SegPhos，并且使用[Cu(NO₃)(PPh₃)₂]作為銅源。反應(yīng)僅提供了低的催化活性和對(duì)映選擇性（13-27% conv.，5-43% ee，entry1-4）。當(dāng)測(cè)試了另外兩種軸手性配體，(R)-MeOBIPHEP和(R)-GarPhos時(shí)，也得到了類似的較差結(jié)果（10, 12% conv.，24, 31% ees，entry 5, 6）。隨后，選擇了三種帶有3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基（DTBM）基團(tuán)的軸手性配體（(R)-DTBM-SegPhos、(R)-DTBM-MeOBIPHEP 和(R)-DTBM-GarPhos）進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果顯示出明顯更高的轉(zhuǎn)化率和對(duì)映選擇性（32-51% conv.，79-91% ee，entry 7-9）。反應(yīng)效果的提升可能是由于帶有DTBM基團(tuán)的配體與底物產(chǎn)生了更強(qiáng)的MADI效應(yīng)?？疾炝?R,R)-QuinoxP*和幾種JosiPhos型配體，但結(jié)果不盡人意。在篩選的配體中，(R)-DTBM-GarPhos是最合適的，提供了最佳的催化結(jié)果（50% conv.，91% ee，entry 9）。接下來(lái)，測(cè)試了一些其它常用的銅鹽，反應(yīng)效果沒有提升。此外，加入添加劑PPh₃略微增加了轉(zhuǎn)化率，但降低了對(duì)映選擇性（55 vs 50% conv.，87 vs 91% ee，entry 10 vs 9）。當(dāng)僅使用PPh₃為配體進(jìn)行氫化反應(yīng)時(shí)，獲得了5%的外消旋產(chǎn)物，表明在反應(yīng)中存在背景反應(yīng)。進(jìn)一步的條件優(yōu)化包括堿、溶劑、反應(yīng)溫度、H₂壓力、催化劑負(fù)載量和金屬與配體的比例。值得注意的是，過(guò)量配體（1/2, 1/3 M/L）顯著提高了轉(zhuǎn)化率，最佳M/L比例為1/2。而加入過(guò)量的銅鹽（2/1, 3/1 M/L）效果變化不明顯。最終，確定了最佳反應(yīng)條件為在70 atm H₂，80 °C的條件下，使用3.0 mol% 銅催化劑（1/2 M/L），實(shí)現(xiàn)了大于95%的轉(zhuǎn)化率和93%的對(duì)映選擇性（entry 11）。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證氫化反應(yīng)與鄰位取代基團(tuán)之間的關(guān)系，作者使用底物1b、1ba-1bc（Figure 3）進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。從Figure 3a上可以觀察到，盡管鄰位Cl和Br取代的底物在轉(zhuǎn)化率上表現(xiàn)出差異相對(duì)較小，以及輕微的波動(dòng)，但是它們的轉(zhuǎn)化總體趨勢(shì)與Fukui函數(shù)預(yù)測(cè)的值比較吻合（Scheme 2）。此外，通常其它因素（如空間位阻）也顯著影響氫化轉(zhuǎn)化率。一般來(lái)說(shuō)，底物反應(yīng)位點(diǎn)（C=O）附近的空間位阻越大，轉(zhuǎn)化越不利。因此，正如預(yù)測(cè)的那樣，具有最低Fukui函數(shù)值和最高空間位阻的鄰位I取代底物1bc，幾乎沒有轉(zhuǎn)化。相比之下，含有最高Fukui函數(shù)和相對(duì)較大空間位阻的鄰位Br基團(tuán)的底物1b，在該反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了高的轉(zhuǎn)化。這表明底物中羰基碳的親電性在提高反應(yīng)性方面起著重要作用。此外，還確定了相應(yīng)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性（Scheme 3b，鄰位F、Cl、Br和I取代的產(chǎn)物：分別為47%、78%、91%和92% ee）。顯然，產(chǎn)物的對(duì)映選擇性與鄰位取代基團(tuán)的大小呈正相關(guān)。這主要是因?yàn)楸江h(huán)上較大的鄰位取代基增加了L-CuH物種區(qū)分二芳基酮的Si和Re平面的能力，從而提高了產(chǎn)物的對(duì)映選擇性。

為了驗(yàn)證底物的適用性，對(duì)一系列非對(duì)稱鄰位溴取代的二芳基酮進(jìn)行了相應(yīng)的催化氫化反應(yīng)。所有產(chǎn)物均以優(yōu)異的對(duì)映選擇性（91-95% ee）和高達(dá)99%的產(chǎn)率獲得（Scheme 1）。首先，無(wú)論Ar²上是單個(gè)還是雙取代基，無(wú)論是給電子還是吸電子基團(tuán)，都獲得了良好的產(chǎn)率（2a, 2c-2m, 95-99%），只有底物1c需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間（36 h）。沒有取代基的底物1b也獲得了優(yōu)異的產(chǎn)率（2b, 96%）。值得注意的是，含有較大體積的間位叔丁基取代基底物1g，實(shí)現(xiàn)了高產(chǎn)率（2g, 94%）。相比之下，含有較大體積的3,5-^tBu或4-^tBu的底物，產(chǎn)率較低（<5%）或得到中等反應(yīng)結(jié)果（38% 產(chǎn)率，75% ee）。這種差異可能因?yàn)榈孜?strong style="-webkit-tap-highlight-color: transparent;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">1g的間位叔丁基芳香環(huán)在與銅催化劑配位時(shí)能夠旋轉(zhuǎn)，從而獲得更有利的過(guò)渡態(tài)。然而，其它兩個(gè)底物無(wú)法達(dá)到有利的構(gòu)象。此外，將(R)-DTBM-GarPhos替換為(R)-GarPhos對(duì)這些含有叔丁基取代基的底物進(jìn)行氫化，催化結(jié)果較差。其次，也考察了Ar¹上的取代基的影響（1n-1y），當(dāng)Ar²具有間位或?qū)ξ宦热〈驘o(wú)取代基時(shí)，不同Ar¹的底物1n-1u（5-Me, 5-F, 4-Me, 4-F, 5-Cl）均可以順利進(jìn)行反應(yīng)（2n-2u, 94-99% yield）。當(dāng)Ar²是給電子基團(tuán)（p-OMe, 1v-1y）時(shí)，底物1w（5-F）在標(biāo)準(zhǔn)條件下可以完全轉(zhuǎn)化（2w, 99% yield），而底物1v, 1x, 和1y（5-Me, 4-Me, 4-F）需要額外時(shí)間以提高產(chǎn)率（2v, 2x, 2y, 90-99%）。此外，萘環(huán)（1z）和雜環(huán)（1aa）底物也可以獲得良好的產(chǎn)率（2z, 90%；2aa, 81%）。

為了進(jìn)一步檢驗(yàn)銅催化體系的實(shí)用性，首先對(duì)1a進(jìn)行了克級(jí)規(guī)模的反應(yīng)（Scheme 2a），產(chǎn)率高達(dá)95%且對(duì)映選擇性優(yōu)異（93% ee）。其次，可以從產(chǎn)物2a衍生出一系列含有雜原子（B和Si）的手性化合物。例如，利用手性產(chǎn)物2a進(jìn)行硼化反應(yīng)，以中等產(chǎn)率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性（49% yield，93% ee）制備了苯并硼唑類化合物(S)-3，這是一種絲氨酸-β-內(nèi)酰胺酶和金屬-β-內(nèi)酰胺酶（SBLs和MBLs）廣譜抑制劑的類似物；利用(Me)₂SiHCl作為硅源與2a反應(yīng)可以制備含有硅原子的雜環(huán)化合物(S)-4 （產(chǎn)率為29%，對(duì)映選擇性為93%）。此外，在合成(S)-3和(S)-4的過(guò)程中也獲得了相同的脫溴副產(chǎn)物（產(chǎn)率分別為42%和47%；ee均為92%），副產(chǎn)物可以作為組胺H¹/H²受體拮抗劑的中間體。具有噻吩結(jié)構(gòu)的手性化合物(S)-5可以通過(guò)Pd催化的Suzuki?Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)合成，產(chǎn)率為72%，ee為93%。通過(guò)親核取代反應(yīng)可以以88%產(chǎn)率和93%對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化為炔烴(S)-6，炔烴(S)-6可以進(jìn)一步與肟或疊氮化物反應(yīng)，通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)合成異噁唑。此外，手性產(chǎn)物2a與(S)-萘普生或(S)-布洛芬方便地合成它們的二芳基酯衍生物（7和8；產(chǎn)率分別為95%和96%；非對(duì)映異構(gòu)體比為98:2）。最后，使用配體(S)-DTBM-GarPhos在標(biāo)準(zhǔn)條件下合成了手性化合物(R)-2a，產(chǎn)率為95%，對(duì)映選擇性為92%。(R)-2a通過(guò)脫溴反應(yīng)，以93%的產(chǎn)率和92%的ee獲得了(S)-9 （Sheme 2b），(S)-9可以合成強(qiáng)效抗組胺藥(S)-Neobenodine。同樣，通過(guò)利用手性產(chǎn)物2e作為起始原料，通過(guò)脫溴和親核取代反應(yīng)合成了鎮(zhèn)咳藥(R)-Cloperastine（ee為91%）。

為了探索氫化反應(yīng)的機(jī)理，作者使用1a作為底物，在D₂和^tBuOD條件下分別進(jìn)行了氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，手性碳上的氫原子來(lái)源于H₂。隨后，通過(guò)³¹P NMR研究了[Cu(NO₃)(PPh₃)₂]與(R)-DTBM-GarPhos在不同比例下的配位實(shí)驗(yàn)（圖4a, b）。由于[Cu(NO₃)(PPh₃)₂]在高粘度的^tBuOD溶劑中溶解度低，在³¹P NMR譜圖中未觀察到其信號(hào)（圖4i）。在2/1、1/1和1/2 M/L的比例下觀察到相同的新信號(hào)峰（圖4ii-v）。配位體系（M/L = 2/1、1/1和1/2）的HRMS分析顯示，可能只存在Complex-1和Complex-2絡(luò)合物。然后，進(jìn)行了非線性效應(yīng)實(shí)驗(yàn)，并觀察到完全的線性結(jié)果。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果清楚地表明，活性催化劑物種是一個(gè)金屬/配體為1:1的配位絡(luò)合物。

接下來(lái)，為了進(jìn)一步探究反應(yīng)中立體選擇性的起源機(jī)制，進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算（Figure-5）。Cu(I)-H物種IM-1首先與底物1a配位，形成兩個(gè)中間體IM-2a和IM-2b，其能量分別為7.56和8.06 kcal/mol。這種吸熱的配位能量可以歸因于配體空間位阻較大。然后，Cu(I)-H發(fā)生遷移插入到羰基中，通過(guò)過(guò)渡態(tài)TS(S)（12.99 kcal/mol）和TS(R)（15.48 kcal/mol），分別生成中間體IM-3a和IM-3b。這一步是立體化學(xué)的決定步驟。ΔΔG^?（2.49 kcal/mol）對(duì)應(yīng)于有利的S構(gòu)型，理論ee為94%，與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（93% ee，Table 1，entry 11）相匹配。接下來(lái)，一分子H₂進(jìn)入體系，形成IM-4a和IM-4b。最后，在通過(guò)TS2(S)和TS2(R)異裂H₂后，生成產(chǎn)物2a，并伴隨著Cu-H物種的釋放。

作者利用IGMH對(duì)TS(R)和TS(S)中底物與Cu-H催化劑之間的弱相互作用進(jìn)行了可視化分析，其等值面的取值為0.05。如圖6a所示，在TS(S)和TS(R)中存在許多相互作用，特別是CH···HC相互作用（圖6b）。利用EDA定量分析了TS(R)和TS(S)中底物與Cu-H催化劑之間的弱相互作用和變形能，首先，此過(guò)渡態(tài)中TS(S)和TS(R)的總結(jié)合能（E_total）均為正，這與DFT計(jì)算一致，即IM-2的能量高于IM-1。這表明由于空間位阻，體積較大的(R)-DTBM-GarPhos配體在一定程度上抑制了Cu-H催化劑與底物的結(jié)合。然而，配體的叔丁基基團(tuán)也通過(guò)與底物的CH···HC吸引色散相互作用穩(wěn)定了過(guò)渡態(tài)（在TS(S)和TS(R)中分別為-52.37和-53.29 kcal/mol）。此外，ΔE_disp僅為0.92 kcal/mol，表明色散相互作用對(duì)立體選擇性影響較小。如圖6c所示，E_ind和E_ex（ΔE_ind = 3.73 kcal/mol，ΔE_ex = 5.65 kcal/mol）主導(dǎo)了TS(S)和TS(R)之間的能量差異，表明空間位阻和誘導(dǎo)相互作用對(duì)對(duì)映選擇性貢獻(xiàn)最大。在所有能量共同作用下導(dǎo)致TS(S)的E_total低于TS(R)，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相匹配。

此外，作者還使用(R)-GarPhos為配體進(jìn)行了相應(yīng)TS(S)'計(jì)算。如Figure 7所示，TS(S)的總能量顯著低于TS(S)'（31.13 vs 51.01 kcal/mol），并且TS(S)中的色散相互作用明顯強(qiáng)于TS(S)'（-52.37 vs -39.72 kcal/mol）。這些計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致（Table 1，entry 6和9），其中(R)-GarPhos的產(chǎn)率為12%，而(R)-DTBM-GarPhos實(shí)現(xiàn)為50%的產(chǎn)率。