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北京生命科學(xué)研究所齊湘兵JACS：烷基鋯硼與脂肪酸脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)合成手性烷基硼

來源：北京生命科學(xué)研究所 2024-09-27

導(dǎo)讀：2024年9月17日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院齊湘兵課題組在美國化學(xué)會旗下化學(xué)旗艦期刊《Journal of the American Chemical Society》雜志在線發(fā)表了題為“Enantioselective Decarboxylative C(sp3)-C(sp3) Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters with gem-Borazirconocene Alkanes”的研究工作。以羧酸為底物的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建手性合成子的有力工具，但是利用自然界豐富的一級烷基脂肪酸的不對稱脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性分子仍然充滿挑戰(zhàn)。本研究開發(fā)了可見光促進(jìn)的鎳催化烷基鋯硼試劑與一級羧酸NHPI酯的不對稱自由基偶聯(lián)方法，高效立體選擇性地合成了具有高應(yīng)用價值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專一性地衍生出大量手性分子。該不對稱偶聯(lián)反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)耐受度高，可用于復(fù)雜藥物分子和天然產(chǎn)物的后期官能團(tuán)化修飾。該反應(yīng)利用烷基鋯硼試劑自身的光學(xué)活性充當(dāng)光敏劑，在無額外光敏劑的條件下實(shí)現(xiàn)羧酸NHPI酯的脫羧反應(yīng)產(chǎn)生不穩(wěn)定的一級烷基自由基，烷基鋯硼試劑同時作為偶聯(lián)試劑，在鎳催化下實(shí)現(xiàn)了立體專一的自由基C(sp3)-C(sp3)交叉偶聯(lián)。

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正文

廉價易得的脂肪族羧酸及其衍生物因其穩(wěn)定性，低毒性成為構(gòu)建復(fù)雜分子框架最豐富和多樣化的化學(xué)元件之一。過去幾十年來大量過渡金屬催化的脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)被開發(fā)用于構(gòu)建新的碳碳鍵和碳雜原子鍵。脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)的高化學(xué)選擇性和官能團(tuán)耐受性使得生物活性分子和天然產(chǎn)物的后期多樣化修飾成為可能，為探索藥物化學(xué)空間提供了廣泛的途徑。盡管脂肪酸不對稱脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但脂肪酸底物仍局限在α-雜原子或 α-羰基穩(wěn)定的羧酸前體，與具有穩(wěn)定自由基能力的α-雜原子和 α-羰基羧酸相比，通過未活化的一級脂肪族羧酸脫羧產(chǎn)生不穩(wěn)定的一級烷基自由基而實(shí)現(xiàn)的C(sp³)-C(sp³)交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍未得到充分發(fā)展(Figure 1)。因此，開發(fā)新的未活化的一級脂肪族羧酸及其衍生物不對稱脫羧偶聯(lián)反應(yīng)具有重要的應(yīng)用潛力和科學(xué)意義。此外，烷基金屬參與的不對稱脫羧偶聯(lián)是實(shí)現(xiàn)一級脂肪酸轉(zhuǎn)化的高效策略之一，然而目前已知的參與不對稱脂肪酸脫羧偶聯(lián)的烷基金屬試劑主要局限在烷基鋅試劑。相比烷基鋅試劑，烷基鋯試劑可以通過天然來源豐富的烯烴在溫和條件下由氫鋯化反應(yīng)制備，這種多功能有機(jī)金屬物種表現(xiàn)出卓越的官能團(tuán)耐受性、獨(dú)特的光化學(xué)反應(yīng)活性，以及通過其“鏈行走”能力促進(jìn)遠(yuǎn)程 C?H鍵官能化的能力，成為了構(gòu)建手性C(sp³)-C(sp³) 化學(xué)鍵的強(qiáng)大工具（Chem, 2020, 675; JACS, 2020, 11506; Chem, 2023, 2222）。對烷基鋯試劑光反應(yīng)活性的持續(xù)探索為開發(fā)不對稱光氧化還原方法開辟了新途徑。本研究結(jié)合脂肪族羧酸和烷基鋯試劑的優(yōu)勢，開發(fā)了一種可見光促進(jìn)的、鎳催化的對映收斂 C(sp³)-C(sp³) 交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了簡單一級脂肪族羧酸 NHPI 酯與烷基鋯硼試劑的不對稱交叉偶聯(lián)，高效立體選擇性的合成了具有高應(yīng)用價值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專一性地衍生出大量手性分子。

Figure 1. 烷基羧酸的脫羧 C(sp³)-C(sp³) 交叉偶聯(lián)。

在本工作中，作者進(jìn)行了一系列條件篩選，以手性鄰二胺類配體為立體選擇性控制源，采用藍(lán)光 LED 照射和金屬鎳絡(luò)合物催化，成功地實(shí)現(xiàn)了不對稱脫羧C(sp³)-C(sp³) 交叉偶聯(lián)，合成了手性烷基硼試劑。在底物拓展中，該反應(yīng)展現(xiàn)了出色的反應(yīng)效率和高對映選擇性，可以兼容酯、酰胺、呋喃、酮及醇等高活性、敏感官能團(tuán)，可用于藥物中間體和天然產(chǎn)物分子的直接化學(xué)修飾，以及通過烷基鋯的“鏈行走”能力對端位烯烴進(jìn)行遠(yuǎn)端C-H鍵活化，表現(xiàn)出優(yōu)異的應(yīng)用潛力。

此外，在機(jī)理研究中，作者通過自由基鐘實(shí)驗(yàn)以及一系列控制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了烷基羧酸NHPI酯在烷基鋯硼試劑以及LED藍(lán)光照射下產(chǎn)生了不穩(wěn)定的一級烷基自由基。結(jié)合該實(shí)驗(yàn)室對烷基鋯硼在藍(lán)光LED照射下均裂產(chǎn)生自由基和低價態(tài)鋯絡(luò)合物機(jī)制的研究(Chem, 2023, 2222)，作者推測該反應(yīng)通過鎳催化的雙自由基交叉偶聯(lián)機(jī)理進(jìn)行。由于烷基鋯硼試劑均裂產(chǎn)生的Zr(III)和催化循環(huán)中產(chǎn)生的低價態(tài)鎳物種均可以誘導(dǎo)NHPI酯脫羧產(chǎn)生自由基，為了鑒定體系中真正的還原劑，作者進(jìn)行了一系列反應(yīng)動力學(xué)實(shí)驗(yàn)探索。結(jié)果表明反應(yīng)速率只與烷基鋯硼相關(guān)，并且NHPI酯的轉(zhuǎn)化率與鎳催化劑載量無關(guān)，但與烷基鋯硼的濃度呈正相關(guān)，基于此作者推斷Zr(III)介導(dǎo)的還原脫羧可能是主要途徑。隨后，作者提出了兩條可能的反應(yīng)路徑，分別是來源于烷基羧酸NHPI酯的“一級自由基優(yōu)先加成”和來源于鋯硼均裂的“二級自由基優(yōu)先加成”路徑，并通過DFT計(jì)算對兩條路徑進(jìn)行了詳細(xì)的定量探索。結(jié)果表明“一級自由基優(yōu)先加成”路徑呈現(xiàn)出2.7 kcal/mol的ΔΔG差異, 和實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加相符(Figure 2)。

Figure 2: 提出的可能機(jī)理。

通過分析手性決定步驟的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在兩種過渡態(tài)中，鄰苯二甲酰亞胺離子都通過 N-Ni 配位鍵以及與二胺配體的氫鍵與鎳中心結(jié)合。在優(yōu)勢構(gòu)象中，烷基硼自由基的頻哪醇部分與手性二胺配體形成氫鍵，可以避免來自配體溴原子的空間位阻，相反，在不利構(gòu)象中，為了減輕與手性配體的空間位阻，烷基硼自由基丟失了這一部分氫鍵。為了進(jìn)一步探索Zr(III)介導(dǎo)的NHPI酯脫羧，作者同樣對此過程進(jìn)行了DFT計(jì)算。NHPI酯最初與Cp₂Zr(III)Cl 復(fù)合物結(jié)合，形成穩(wěn)定的中間體 RG_cpx（Figure 3），自旋密度圖顯示，未配對電子主要分布在鄰苯二甲酰亞胺環(huán)上。隨后，RG_cpx中N-O鍵均裂斷裂，在熱力學(xué)和動力學(xué)上均有利，佐證了低價態(tài)鋯促進(jìn)的NHPI酯還原過程，并為脫羧前體自由基的產(chǎn)生提供了新的思路(Figure 3)。

Figure 3: NHPI酯還原過程的IGMH分析和DFT研究。

總結(jié)

綜上，齊湘兵實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了可見光促進(jìn)的鎳催化烷基鋯硼試劑與自然界豐富的一級羧酸NHPI酯的不對稱自由基偶聯(lián)方法，高效合成了一系列具有高應(yīng)用價值的手性烷基硼化合物。利用烷基鋯試劑自身獨(dú)特的光敏特性及其在對映選擇性自由基交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的潛力，為光氧化還原促進(jìn)的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)提供了新的思路。

作者簡介

齊湘兵，北京生命科學(xué)研究所高級研究員/化學(xué)中心主任，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士生導(dǎo)師。北京生命科學(xué)研究所高級研究員，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員，博士生導(dǎo)師。2009年獲得美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心 (UT Southwestern Medical Center) 博士學(xué)位，并分別于美國伊利諾伊大學(xué)香檳分校 (UIUC) 以及得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究后，于2013年加入北京生命科學(xué)研究所，2018年起受聘清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院研究員。國家杰出青年科學(xué)基金，北京市海外高層次人才引進(jìn)，北京市青年拔尖優(yōu)秀人才和藥明康德生命化學(xué)學(xué)者獎等。實(shí)驗(yàn)室首次開發(fā)了烷基鋯廣譜偶聯(lián)合成方法學(xué)，實(shí)現(xiàn)了高生物活性復(fù)雜天然產(chǎn)物如河豚毒素TTX，吲哚生物堿等的全合成；開發(fā)了幾類原創(chuàng)新藥備選分子，如抑制乙肝病毒感染的膽酸衍生物，調(diào)節(jié)生物鐘和睡眠的小分子藥物以及介導(dǎo)蛋白相互作用的分子膠藥物等。

聯(lián)系方式：010–80726688轉(zhuǎn)8655

課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/qixiangbing

文獻(xiàn)詳情：

Enantioselective Decarboxylative C(sp³)-C(sp³) Cross-Coupling of Aliphatic Redox-Active Esters with gem-Borazirconocene Alkanes

Jing Wang, Songlin Bai, Chao Yang and Xiangbing Qi*

J. Am. Chem. Soc. 2024

https://doi.org/10.1021/jacs.4c09245

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