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協(xié)同親核取代反應(yīng)，又被稱為S_N2反應(yīng)，是有機(jī)合成中引入新的官能團(tuán)和構(gòu)建碳-碳和碳-雜原子鍵的基本有機(jī)轉(zhuǎn)化。S_N2反應(yīng)通常涉及親核試劑對(duì)C(sp³)?X鍵（X = 鹵素或其他離去基團(tuán)）σ*軌道的反向進(jìn)攻，從而導(dǎo)致立體中心的完全反轉(zhuǎn)。相比之下，在sp²乙烯基親電試劑上進(jìn)行相應(yīng)的立體反轉(zhuǎn)的親核取代，即協(xié)同S_NV(σ)反應(yīng)是非常罕見的，到目前為止，僅限于機(jī)理精心設(shè)計(jì)的底物可以實(shí)現(xiàn)此過(guò)程，且主要是在環(huán)形成過(guò)程中實(shí)現(xiàn)的。最近，美國(guó)芝加哥大學(xué)董廣彬課題組和美國(guó)匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組通過(guò)金屬絡(luò)合物中的張力釋放機(jī)理加速協(xié)同的S_NV反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了有機(jī)硼酸酯的通用和立體特異性的亞乙烯基同系化反應(yīng)（Fig 1）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來(lái)源：Nature）

首先，作者以芳基硼酸酯1a-Tgly, 烯基溴試劑E-2b作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了探索，并通過(guò)條件優(yōu)化得出最優(yōu)反應(yīng)條件為：1a-Tgly (1.0 equiv.), E-2b (1.5 equiv.), LiBr (1.0 equiv.), LiTMP (1.5 equiv.)，在乙醚（0.1 M）中，-78 ^oC反應(yīng)可以以89%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物Z-3b’。此外，DFT計(jì)算表明該反應(yīng)經(jīng)歷了一個(gè)協(xié)同的1,2-遷移過(guò)程，由于硼酸酯的氧與順式的苯取代基存在空間排斥，因此會(huì)通過(guò)平面過(guò)渡態(tài)E-TS-2a的空間張力釋放以及基團(tuán)的遷移實(shí)現(xiàn)與苯取代基的π-π相互作用，因此實(shí)現(xiàn)了位阻更大的E-式烯烴的構(gòu)型反轉(zhuǎn)（Fig 2）。

（圖片來(lái)源：Nature）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)一系列非對(duì)稱的烯基溴試劑的適用范圍進(jìn)行了考察（Fig 3）。首先，無(wú)論2,2-二取代烯基溴(2b-2d)的E-和Z-異構(gòu)體均可以經(jīng)過(guò)α-去質(zhì)子化和同系化過(guò)程，以84-94%的產(chǎn)率，以單一的幾何異構(gòu)體得到相應(yīng)的烯基硼酸酯產(chǎn)物（其它異構(gòu)體未被粗反應(yīng)混合物的核磁共振檢測(cè)到），這樣就可以以高效的立體選擇性得到非對(duì)稱的四取代烯烴。該反應(yīng)的高立體特異性不僅支持了反應(yīng)涉及S_NV反應(yīng)途徑，還表明了不希望的金屬輔助異構(gòu)化過(guò)程和α-消除形成游離卡賓的速度明顯慢于ate-絡(luò)合物的形成。此外，可以很容易從相應(yīng)的酮來(lái)獲得的結(jié)構(gòu)多樣的對(duì)稱烯基溴試劑也可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以65-96%的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物3f-3l。Tgly和Neop硼酸酯與對(duì)稱的烯基溴試劑均可反應(yīng)，且Neop硼酸酯由于更容易純化操作而可以廣泛被使用。與二取代烯基溴試劑的優(yōu)良反應(yīng)性相比，簡(jiǎn)單的烯基溴試劑也可以順利實(shí)現(xiàn)亞乙烯基部分的插入(3k)，但產(chǎn)率較低（65%）。

（圖片來(lái)源：Nature）

令人欣慰的是，硼酸酯在亞烯基同系化反應(yīng)中同樣展現(xiàn)出廣泛的范圍（Fig 4）。具有不同電性的的芳基硼酸酯均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以56-99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4z, 4aa-4an。其中叔胺(4o)、酯(4q)、噻吩(4s)、呋喃(4t)、烯烴(4v)和炔(4aa)等多種官能團(tuán)均可兼容。此外，作者還考察了遷移芳基的立體效應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，具有對(duì)位取代基、間位取代基和鄰位取代基的芳基的底物均可以以良好的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。值得注意的是，大位阻的鄰異丙基苯基(4ag)和均三甲苯(4al)硼酸酯同樣是合適的底物，這意味著在此轉(zhuǎn)化中可以兼容大空間位阻取代基。除了芳基硼酸酯以外，烯基硼酸酯也是合適的底物(4ab)。此外，一級(jí)硼酸酯和二級(jí)硼酸酯，以及具有不同環(huán)尺寸(5i-5l)的環(huán)硼酸酯均可順利實(shí)現(xiàn)同系化。反應(yīng)中的官能團(tuán)，如烷基溴(5e)、疊氮(5f)和端烯(5g)均在反應(yīng)中保持不變。

（圖片來(lái)源：Nature）

接下來(lái)，作者利用此迭代同系化過(guò)程來(lái)制備通常難以合成的共軛多烯（Fig 5）。從4-氟苯基新硼酸酯(1a-Neop)開始，利用一鍋雙同系化可以以85%的產(chǎn)率得到二烯硼酸酯6a。且將粗樣品通過(guò)硅膠過(guò)濾去除無(wú)機(jī)鹽和大極性副產(chǎn)物后，通過(guò)進(jìn)一步的同系化還可以實(shí)現(xiàn)鏈的延伸。作者采用相同的迭代順序，分別成功合成了三烯(6b，71%)、四烯(6c，57%)和五烯(6d，45%)，且整體效率較高。值得注意的是，所有的烯烴都是四取代的，可以想象間隔的環(huán)丁基取代基之間的具有較大的立體排斥作用。值得注意的是，完全取代的交叉共軛四烯和五烯目前還尚未有報(bào)道。不同種類的亞乙烯基砌塊可以以可編程的方式迭代地結(jié)合以構(gòu)建結(jié)構(gòu)不同的交叉共軛多烯(6e-6g)。此外，作者還合成了一系列通過(guò)兩個(gè)非對(duì)稱亞乙烯基單元依次插入所得到的交叉共軛二烯(6h-6k)。由于該方法避免了高溫條件和過(guò)渡金屬的使用，因此作者并未觀察到這些交叉共軛多烯的異構(gòu)化過(guò)程發(fā)生。

（圖片來(lái)源：Nature）

多取代烯烴廣泛存在于生物活性分子和藥物中。因此，將亞乙烯基同系化和原位Suzuki偶聯(lián)串聯(lián)可以實(shí)現(xiàn)多取代烯烴的模塊化、快速和立體特異性制備（Extended Data Fig. 1）。例如，4-乙烯基哌啶片段通常存在于許多酶抑制劑骨架中。從偕二溴烯烴2m開始，與硼酸酯7a進(jìn)行同系化，隨后經(jīng)歷與碘苯8a的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以得到所需的烯烴9a/9a’，總收率為93%。隨后通過(guò)親核芳香取代（SNAr）反應(yīng)得到目標(biāo)化合物10，該化合物是合成脂肪酸酰胺水解酶(HAAH)抑制劑的關(guān)鍵中間體。與先前基于逐步烯烴構(gòu)造的路線相比，該路線具有更少的步驟和更少的分離純化過(guò)程。此外，利用相同的同系化/Suzuki交叉偶聯(lián)方法可以實(shí)現(xiàn)制備δ-阿片受體激動(dòng)劑的關(guān)鍵中間體四取代烯烴9b（90%）和9c（85%）的合成。此外，化療藥物貝沙羅特、用于絕經(jīng)婦女的候選藥物GSK232802、  抗癌藥物他莫昔芬及其類似物Droloxifene均可以通過(guò)此策略有效地制備。這些合成過(guò)程與已知方法相比，所有的產(chǎn)物均為單一的非對(duì)映體，且反應(yīng)所涉及的步驟更少，總產(chǎn)率更高，展示了此方法的多功能性和效率。

（圖片來(lái)源：Nature）